喹唑啉酮类衍生物的发展.docx

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喹唑啉酮类衍生物的发展

轻化创新拓展

所在学院：

食品与轻工学院

专业：

轻化工程

学生姓名：

张丽

学号：

332004100306

课程题目：

喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法

指导教师：

汪海波老师

完成时间：

2013.06.24——2013.07.05

喹唑啉酮类化合物的作用

及其合成方法

摘要:

喹唑啉酮类生物碱是生物碱中的一大类，是中药成分常山碱、异常山碱、色胺酮等的主要结构单元。

这些成分主要存在于常山、大青叶等中药中，具有广泛的生物活性。

近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体（EGFR）或其酪氨酸激酶（EGFR.TK）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、神经生长因子受体（NGFR）及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。

由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究人员的极大兴趣。

对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是对4（3H）喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。

目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点。

关键词：

喹唑啉酮；衍生物；生物碱；合成方法

简述:

生物碱（alkaloids）一般指存在于生物体内的碱性含氮化合物，除过简单的有机胺类、氨基酸类。

多数生物碱具有复杂的含氮杂环结构，有光学活性和显著的生理效应[1]。

生物碱的发现始于19世纪初，是人们研究得最早而且最多的一类天然有机化台物。

据统计，1952年以前共发现生物碱950种[2]，到1962年达到1107种，1972年又上升到了3443种[3]，目前已发现生物碱约6000种并且仍以每年约100种的速度递增着[4]。

在现今开发的药物当中，有47%的药物来自天然产物及其衍生物，特别是在抗癌和抗感染方面，例如，紫杉醇、长春碱、喜树碱、鬼臼毒素的衍生物已经广泛应用于临床。

喹唑啉酮类生物碱，存在于虎耳草科、大青叶等植物中，有相似的母核结构，具有广泛的生物活性。

近年来的研究表明，喹唑啉酮类化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体（EGFR）或其酪氨酸激酶（EGFR-TK）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、神经生长因子受体（NGFR）及其他多个作用靶点的抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用[6-10]。

因此，喹唑啉酮类化合物引起了医药研究人员的极大兴趣。

近年来，对以喹唑啉酮酮类化合物为基础的衍生物研究是国内外的热点。

特别是对喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造，进而开发成新药成为当今研发的重点。

有些已经进入了临床使用阶段，如具有4（3H）-喹唑啉酮结构片段的经典抗叶酸剂雷替曲塞（raltitrexed）已用于晚期结、直肠癌的治疗[11,12]。

1常见喹唑啉酮类生物碱

喹唑琳酮类生物碱约150多个化合物，有关这类生物碱的化学性质，已有专门的论述。

下面介绍几个常见的具有良好生物活性的喹唑酮类生物碱。

如：

色胺酮、骆驼宁碱、常山碱甲、常山碱乙等。

1.1山碱甲（febriugine）和常山碱乙（isfebriugine）

常山碱

（1）和异常山碱

（2）最早是从我国中药常山中提取出的小分子物质。

常山为虎耳草科植物，其根作为中药常用来除痰截疟，清热行水。

由于其具有抗疟的作用，引起了科学家们的兴趣，并对其进行大量的研究。

最早发现它的有效成分是在上世纪四十年代末，由Koepfly[13,14]等，从常山（Dichroafebrifuga）里面分离出了常山碱甲和常山碱乙，这两种成分均为喹唑啉生物碱。

全合成是在1952年，由Baker首次报道了这两个化合物的合成方法，到1999年Kobayashi[15]进行了不对称全合成后，才鉴定出这两个化合物正确的立体结构。

由于其具有良好的抗疟活性，现主要用于家禽、家畜抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗。

以奎宁作为抗疟标准的话，常山碱的抗疟性是奎宁的100倍，异常山碱的抗疟活性基本跟奎宁一样，且常山碱和异常山没有抗药性。

最近几年的研究发现，该类化合物对许多恶性肿瘤的肿瘤细胞具有良好的抑制作用，如膀胱、前列腺、乳腺、皮肤和肺部癌症细胞，这使得对常山碱及其衍生物的研究更加具有广阔的应用前景。

1.2Chrysogine

1973年，Hikino等从青霉素菌株（Penicilliumchrysogenum）分离出来的霉菌代谢产物Chrysogine[16,17]。

Chrysogine（3）是一种新型抗生素，具有很好的抗菌活性。

随后，相继有Chadwick等从Fuscariumculmorum和Alternariacirri分离出了的类似物2-乙酞基喹哗啉-4（3H）酮（4），接着又从Penicilliumchrysogenum和colletotrichumlagenarium中分离出了2-乙酞丙酮氨基苯甲酞胺（5）[18]。

1993年Tsantrizos等从Fusariumlaterritium中分离出了R-构型的Chrysogine.

Bergman[19,20]在1990年首次对其进行全合成，并通过不对称合成确定了

Chrysogine的绝对构型：

为（S）-（-）-2-（卜羟乙基）-喹唑啉-4（3H）酮（图1-3）。

1.3色胺酮（Tryptanthrin）

色胺酮（啪nt城n），为吲哚喹唑啉类生物碱，其化学名称为吲哚[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮（6,12-dihydro-6，12-dioxoindolo—[2,1-b]-quinazoline）。

主要存在于马蓝（Strobilanthescusia）、蓼蓝（PolygonumtinctoriumLour）、菘蓝（IsatistinctoriaL）等产蓝植物中。

结构式如图：

近年来，国内外学者对色胺酮的药理进行了部分研究。

其作用主要表现在抗菌、抗炎、抗肿瘤及抗寄生虫等方面。

药理实验表明，色胺酮对羊毛状小孢子菌、断发癣菌、石膏样小孢子菌、紫色癣菌、石膏样癣菌、红色癣菌、絮状表皮癣菌等7种皮肤病真菌

有较强的抑菌作用，其最小抑菌浓度为5μg／mL[21]，在抗炎方面，Oberthur等[22]发现了色胺酮可抑制5-脂氧合酶（5-LOX）活性。

结果显示，色胺酮具有双重抑制COX-2和5-LOX的活性删。

在抗肿瘤方面，蓼蓝中的色胺酮能诱导白血病细胞凋亡[24]，色胺酮呈浓度依赖性抑制培养肿瘤细胞的DNA合成[25]，色胺酮可以抑制生成肝细胞生长因子，杀伤肿瘤细胞。

色胺酮的结构类似于氯喹，Bhattacharjee等依据色胺酮母体及17个衍生物建立了三维QSAR药效基团模型。

色胺酮还有很好的抗抗利什曼原虫、抗锥形虫等多种微生物的活性[26,27]。

色胺酮的人工合成国内研究较少，国外研究较多。

早在1915年，Friedlander采用高锰酸钾水溶液处理吲哚醌合成了色胺酮。

1983年我国学者例通过吲哚醌氧化合成了色胺酮。

Eung等[29]以2-吲哚酮为原料，用三氯氧磷作缩合剂，和邻氨基甲酸甲酯缩合反应后得到喹唑啉酮衍生物中间体，然后用醋酸酐作溶剂，和苯甲醛反应，再用臭氧和硫甲醚处理得到色胺酮，反应步骤较长。

Witt等[30]在溶剂苯中，用强碱处理3-（0-氯苯基）-2-甲基-4-（3）-喹啉，得到中间体，然后氧化得到色胺酮。

本实验室在搞清色胺酮的生物合成机制后，设计仿生合成路线，以靛红酸酐和吲哚醌为原料在催化剂存在下一步合成色胺酮取得了成功。

从多年来色胺酮及其衍生物的合成方法来看，主要以吲哚醌和吲哚酮为起始原料，主流方法为吲哚醌和靛红酸酐的反应，除了合成色胺酮母体化合物外，通过两种原料的衍生物也可以合成多种色胺酮衍生物[31]。

1.4骆驼宁碱A

骆驼宁碱A和骆驼宁碱B、E是Ma吲等于1997年从中国药用植物骆驼篙（Prganum

nigelloastrum）中分离出来的喹唑啉酮类天然产物。

骆驼篙是蒺藜科（Zygophyllaceae）

骆驼蓬属（Peganum）多年生草本植物。

骆驼蓬属植物资源丰富蕴藏量大，在我国作为民

间药或民族药使用用于治疗风湿、炎症、脓肿等疾病。

由于它的结构与拓扑异构酶抑制

剂一喜树碱非常相似，并且为2003年的实验所证实具有类似喜树碱的抑制拓扑异构酶I的活性。

因此引起科学家对其进行大量的研究研究。

2喹唑啉类化合物生物活性

2.1对表皮生长因子受体（EGFR）和酪氨酸激酶（EGFR-TK）具抑制活性的喹唑啉类化合物

酪氨酸激酶介导的细胞生长信号通路在癌症的形成和发展过程中起重要作用。

在许

多不同的实体瘤患者中过表达，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、前列腺癌、膀耽癌、结肠癌和胶质细胞瘤等，常与术后不良、放化疗抗性、肿瘤血管形成和肿瘤的转移有关。

因此EGFR靶向药物已成为肿瘤治疗研究的新热点，近年来EGFR靶向药物主要有两类，一类是作用于受体细胞外区的单克隆抗体（MAb），另一类是作用于受体细胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

喹唑啉类抑制剂，从20世纪90年代中期开始成为EGFR-TKI的主要发展方向。

最先是由美国阿斯利康公司开发的第1个喹唑啉类化合物（13）对具EGFR过量表达的小鼠A431癌细胞有抑制作用，且对具EGFR表达的良性肿瘤也有抑制活性。

经研究发现其对乳腺癌有良好的治疗作用，可作为EGFR-TKI用于治疗癌症。

第2个喹唑啉类化合物（14）是由美国辉瑞公司开发的，对苍鼠头、颈癌细胞的EGF自动磷酸化抑制有良好的抗癌活性，目前正处III期临床试验阶段[33]。

图1-6

第3个喹唑啉类化合物（15）由美国帕克戴维公司合成，是一含溴化合物。

此后，又发现合成的（16）、（17）等喹唑啉类化合物对EGFR-TK和人类表皮生长因子受体2（HER2）-TK具不可逆抑制作用。

在选择性小分子TKI的抗癌活性喹唑啉类化合物当中p41，包括化合物（13）、（14）、（16）和（17），均具有良好的生物活性。

其中化合物（17）对EGFR-TK的IC50为25nmol／L，对表皮生长因子受体ErbB家族中ErbB2的IC50为1～3umol／L，对EGFR的IC50为80nmol／L，同时对EGFR信号传导途径也有很高的抑制活性。

图1-8

VanBrocklin[34]合成了22个新型喹唑啉类化合物（20）实验表明，大多数目标化合物其IC50小于20nmol／L，最好的可达到0.6nmol／L。

化合物（14）与化合物（13）一样，也是一个选择性EGFR抑制剂，对EGFR-TK的IC50为2nmol／L，对ErbB2、病毒癌基因、细胞原癌基因和胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）也同样具有较高的选择性抑制活性，另对具EGFR7过量表达的癌细胞的IC50为20nmol／L，对EGFR磷酸化激酶也有抑制活性。

其中化合物（13）已进入III期临床试验，化合物（14）也已进入II期临床试验，而化合物（18）和化合物（19）则已进入I期临床试验。

图1-9

喹唑啉类化合物对EGFR或EGFR-TK有突出的抑制活性。

从结构式中可以看出对活性起重要作用的为4-卤代苯胺基-6,7-

（二）取代喹唑啉类化合物，其中4位卤代苯胺基和6或7位取代基团对化合物的活性起着至关重要的作用。

随着近几年来对喹唑啉类化合物研究的深入，将会开发出一系列具有EGFR抑制活性的新喹唑啉类化合物，并有可能开发成新药，为人类健康服务。

2.2对VEGFR具抑制活性的喹唑啉类化合物

Nakamura[35]、Williams[36]和McCarty[37]分别对化