内异症指南解读.docx
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内异症指南解读
指南“新观点”是指在内异症诊断和治疗方面，指南的意见更新或细化内容。
1．内异症诊断“新观点”：
确诊证据是组织病理学结果
【解读】
∙
2015年内异症指南中明确指出，确诊内异症需要病理检查，组织病理学结果是内异症确诊的基本证据。
当然临床上有一定病例的确诊未能找到组织病理学证据。
病理诊断的标准是：
病灶中可见子宫内膜腺体和间质，伴有炎症反应及纤维化。
另外，因CA125升高多见于重度内异症、盆腔有明显炎症反应、合并子宫内膜异位囊肿破裂或子宫腺肌病者。
CA125检测对早期内异症的诊断意义不大。
2.内异症治疗“新观点”：
手术治疗与药物治疗
【解读】
2015年内异症指南中内异症治疗方面，对手术治疗和药物治疗具有更新意见和细化内容。
其中，手术治疗部分明确提出神经阻断手术已不再是治疗内异症相关疼痛的主要术式。
2015版指南中不建议试验性药物治疗，但对病变较重、估计手术困难者，术前可短暂应用GnRH-a3个月，可减少盆腔充血并减小病灶大小，从而一定程度上减少手术难度，提高手术的安全性。
∙
药物治疗方面，将非甾体类抗炎药（NSAID）作为五种常用药物之一。
并列出常用药物治疗方案、作用机制和副作用。
（1）.NSAID可根据需要应用，间隔时间不少于6小时。
（2）.GnRH-a治疗持续3-6个月或更长时间，并指出GnRH-a+反向添加方案既不影响治疗效果，又可减轻副作用。
反向添加方案也更加细化。
（3）.对于短期应用GnRH-a（3个月内）者，则可采用植物药缓解症状。
∙
3.内异症疼痛的治疗原则：
根据患者情况选择治疗方法
【解读】
与2007版指南相比，2015年内异症疼痛治疗原则改变为：
∙
（1）合并不孕或附件包块者，首选手术治疗
（2）未合并不孕及无附件包块者，首选药物治疗
（3）药物治疗无效可考虑手术治疗
∙
4.无明显盆腔包块及不孕患者：
可选择经验性药物治疗（指南支持经验性药物治疗）
【解读】
2015年内异症指南中的对于1线、2线药物的细化为：
∙
1线药物
（1） 非甾体类抗炎药（NSAID）
（2） 口服避孕药
（3） 高效孕激素
2线药物
（1）促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）
（2） 左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）
5.药物治疗缓解内异症疼痛有效性：
循证证据回顾
【解读】
2015年内异症指南中的非甾体抗炎药、达那唑和GnRH-a类药物都做了更细致的解释，如下表：
非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗內异症相关疼痛尚缺乏证据，口服避孕药可缓解内异症疼痛，孕激素则有助于缓解疼痛，应按药物的副作用，尤其是不可逆的副作用（如血栓和雄激素样反应）选择药物。
∙
（1）GnRH-a可有效缓解内异症疼痛，但绝经期症状等不良反应限制其应用。
GnRH-a开始治疗同时，给予反加治疗法可以防止骨丢失以及减轻低雌激素症状。
（2）达那唑也可有效缓解内异症疼痛，但雄激素样不良反应限制其应用。
6.内异症疼痛的手术治疗：
首选腹腔镜，术后辅以药物治疗并长期管理
【解读】
2015年内异症指南中的手术指征强调了卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4cm、合并不孕、痛经药物治疗无效。
7.早期对照研究证据：
术前使用GnRH-a可有效缩小内异症病灶
【解读】
2015年内异症指南中增加了详细的关于术前和术后是否辅以GnRH-a药物治疗的对比
术前
术后
--内异症患者单纯手术后5年疼痛累积复发率达40%-50%，年复发率高达10%[1,3]
--术后联用药物治疗可有效缓解疼痛显著降低复发[4-7]
--2014年德国研究所进行的一项随机对照研究中共纳入450名内异症患者，旨在评估治疗方法有效性。
结果显示，术后联用GnRH-a治愈率最高。
而不论是单用GnRH-a还是术后联用，2年内妊娠率均高于单纯手术组。
这一结果表明，手术联合GnRH-a是治疗内异症最好的选择。
再次肯定了GnRH-a对内异症患者生育力的正面作用。
--术后联用GnRH-a：
治愈率达60%
--单用/联用GnRH-a妊娠率高于单纯手术。
8.术后药物治疗的问题：
仅在治疗期间有效，停药后疼痛复发
【解读】
2015年内异症指南中增加了指南推荐术后药物治疗方案
指南推荐术后药物治疗方案：
疗程多限制在6个月之内
9.如何做到术后长期管理？
指南建议：
应用反向添加延长GnRH-a使用时间
【解读】
2015年内异症指南中对解决术后长期管理以及GnRH-a+反向添加方案做了细致的说明。
指南建议：
应用反向添加延长GnRH-a使用时间
∙
GnRH-a+反向添加方案：
既不影响治疗效果，又可减轻副作用
--GnRH-a+反加方案不影响治疗效果：
与GnRH-a相比，疼痛评分无差异
--GnRH-a+反加方案减轻副作用：
显著降低绝经症状Kupperman评分
--研究背景：
系统回顾并分析1998-2013年间发表、评估反向添加用于内异症治疗有效性的前瞻性随机对照试验。
共纳入13项随机对照研究，945名研究对象。
主要终点为骨密度、血清雌二醇水平、评分变化、疼痛评分等。
--荟萃分析表明，GnRH-a+反加治疗与GnRH-a相比，治疗后不影响疼痛评分（痛经与性交痛分别为P=0.43、P=0.82）。
--且治疗后显著降低绝经症状Kupperman评分（MD-5.13，P<0.00001）
∙
GnRH-a+反向添加方案：
显著减少骨质丢失
--GnRH-a+反加方案随访6个月后，腰椎骨密度丢失显著减少
--研究背景：
系统回顾并分析1998-2013年间发表、评估反向添加用于内异症治疗有效性的前瞻性随机对照试验。
共纳入13项随机对照研究，945名研究对象。
--研究终点为骨密度、血清雌二醇水平、评分变化、疼痛评分等。
--荟萃分析表明，GnRH-a+反加治疗与GnRH-a相比，治疗后随访6个月显著减少骨密度丢失（MD-0.02，P=0.003）。
【解读】
后面还附有内异症疼痛治疗小结
10.内异症不孕的治疗原则：
根据患者情况选择治疗方法
【解读】
2015年内异症指南中细分了根据患者情况选择治疗的方法。
（1）年轻、Ⅰ-Ⅱ期内异症、EFI评分≥5分者：
保守型手术+期待妊娠
（2）EFI评分低、有高危因素者：
保守性手术+辅助生殖
（3）复发型内异症或卵巢储备功能下降者：
辅助生殖
（4）Ⅲ-Ⅳ期内异症、疼痛症状不明显，或DIE合并不孕者：
辅助生殖（IVF-ET）
（5）弥漫性子宫腺肌病：
药物治疗
11.选择治疗方法时，应考虑其对妊娠的影响
【解读】
2015年内异症指南中分别对手术对妊娠的影响和药物对妊娠的影响分别进行了细致的说明。
Ⅰ.手术对妊娠的影响
∙
--手术能增加Ⅰ-Ⅱ期内异症患者术后妊娠率。
尚无循证证据表明，手术对Ⅲ-Ⅳ期内异症患者术后生育的影响。
--手术不能明显改善复发性囊肿患者术后妊娠率。
2014年Meta分析：
腹腔镜手术使Ⅰ-Ⅱ期内异症患者妊娠率增加44%
∙
重复手术易导致卵巢功能受损
--重复手术组卵巢组织丢失显著，卵泡数目下降显著：
研究背景：
一项前瞻性对照研究。
共纳入28名卵巢型内异症患者（初始手术17名，重复手术11名）。
初始组患者ASRM评分为38.7±12.4，重复手术组为43.7±16.2。
术后组织学评估，3个月后行超声评估卵巢体积和卵泡数目。
Ⅱ.药物治疗对妊娠的影响
--单纯药物治疗对自然妊娠无效。
--助孕前应使用GnRH-a预处理，通常3-6个月。
用药时间长短依据患者内异症的严重程度、卵巢储备功能进行调整。
∙
药物治疗对内异症患者自然妊娠无效的循证证据
--2004荟萃分析：
关于术后药物治疗对妊娠影响解析
术后联用药物对妊娠影响的分析共纳入8项研究，420名内异症患者，但以下问题尚待分析：
（1） 患者内异症分期亚组分析未进行
（2） 研究组为术后联用药物组，每种药物亚组分析未进行
--2014指南：
术后药物治疗对自然妊无效基于一项荟萃分析
2014年ESHRE指南术后药物治疗对自然妊娠无效基于2004年发表的一项荟萃分析，术后联用药物对妊娠影响的分析共纳入8项研究，420名内异症患者，但以下问题尚待分析：
（3） 患者内异症分期亚组分析未进行
（4）研究组为术后联用药物组，每种药物亚组分析未进行
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∙
12.基础研究和临床研究均支持GnRH-a提升内异症患者生育力
【解读】
2015年内异症指南中还加入了国内学者在2010年和2013年发表的文献中分别深入探讨了GnRH-a对内异症患者生育力的影响，通过回顾基础研究和临床研究显示，GnRH-a可降低腹膜旁分泌活性、提高子宫内膜容受性、改善输卵管顺应性和提高卵泡及胚胎质量来提升内异症患者生育力的内容。
∙
（1）降低腹膜旁分泌活性
?
研究显示：
应用GnRH-a治疗后的EMS腹腔液中，VEGF、TGF-β及细胞粘附分子1水平均明显下降
（2）提高子宫内膜容受性
上调整合素αVβ3的表达水平，有利于受精着床
增加其他益于胚胎着床的基因表达，如子宫内膜腺体白血病抑制因子基因
（3）改善输卵管顺应性
当给输卵管管腔压力升高患者应用GnRH-a治疗后，其管腔压力明显降低，妊娠结局也随之得到明显改善
（4）提高卵泡及胚胎质量
GnRH-a抑制内源性黄体生成素（LH）峰避免卵泡过早黄素化和提高卵子质量；其通过降低卵泡液中巨噬细胞等的过度表达，提高卵子和胚胎质量
13. 2014随机对照研究：
内异症患者术后给予GnRH-a治疗，妊娠率高于单纯手术
【解读】
2015年内异症指南中相继介绍了于2009年和2014年的案例来说明内异症患者术后给予GnRH-a治疗，妊娠率高于单纯手术。
∙
2009年内异症治疗系统回顾
提出手术联合GnRH-a作为治疗重度子宫内膜异位症患者不孕的一线方案。
∙
∙
2014年德国研究所进行的一项随机对照研究中共纳入450名内异症患者，旨在评估治疗方法有效性。
结果显示，术后联用GnRH-a治愈率最高。
而不论是单用GnRH-a还是术后联用，2年内妊娠率均高于单纯手术组。
这一结果表明，手术联合GnRH-a是治疗内异症最好的选择。
再次肯定了GnRH-a对内异症患者生育力的正面作用。
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14．应用GnRH-a是否对自然妊娠无效，尚需进一步循证证据
【解读】
2015年内异症指南分析中提出关于术后联用GnRH-a对妊娠影响值得商讨
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术后联用GnRH-a对妊娠影响的分析仅纳入1项研究（Batioglu1997），且存在以下问题：
--患者例数较少
--研究组为术后联用GnRH-a，对照组为术前/术后均使用GnRH-a
--未分析比较术后联用GnRH-a与单纯手术的妊娠率
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∙
2014ESHRE指南所引用荟萃分析：
术后联用GnRH-a治疗对妊娠率的影响仅分析一项研究
∙
∙
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综上所述，关于药物治疗尤其是GnRH-a治疗是否真的对自然妊娠无效，值得商榷。
2014年ESHRE指南所引用的荟萃分析中，关于术后联用GnRH-a对妊娠率的影响仅纳入1项研究，患者例数少，且为术后联用GnRH-a与术前/术后均使用GnRH-a进行比较所得出的结论，而非术后联用GnRH-a与单纯手术相比较。
因此，尚需进一步深入研究，分析更多大型随机对照试验。
临床实践中，对于内异症不孕患者目前多主张给予GnRH-a。
GnRH-a治疗目的同于本次指南中所提到的药物治疗目的：
抑制卵巢功能、阻止内异症发展、减少病灶活性，减少粘连形成。
15.内异症复发的治疗原则：
遵循初治原则，个体化方案
【解读】
2015年内异症指南强调了内异症复发的治疗原则。
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（1）内异症囊肿复发有生育需求：
手术或穿刺+药物/辅助生殖
∙
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（2）年龄较大或影像学提示囊内有实性部分或有明显血流者：
手术治疗
∙
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（3）手术后痛经复发者：
药物治疗
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（4）年龄较大、无生育要求且疼痛症状严重的复发者：
手术治疗
∙
16.子宫内膜异位症囊肿复发者：
首选手术或穿刺
【解读】
2015年内异症指南中指出对内异症囊肿复发者的治疗方案首选手术或穿刺。
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年轻需要保留生育功能者，可进行手术或超声引导下穿刺术，术后药物治疗或辅助生殖技术治疗。
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如年龄较大或影像学检查提示囊内有实性部分或有明显血流者，以手术为宜。
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17.术后疼痛复发者：
首选药物治疗
【解读】
2015年内异症指南中指出对术后疼痛复发者的治疗方案首选药物治疗。
（1）手术治疗后复发，可先用药物治疗，仍无效，应考虑手术。
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（2）如年龄较大、无生育要求且症状重者，可考虑行子宫切除或子宫及双侧附件切除术。
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18.有生育需求的内异症复发患者：
予GnRH-a3-6个月后进行IVF-ET
【解读】
2015年内异症指南介绍了对于有生育需求的内异症复发患者予GnRH-a3-6个月后进行IVF-ET的讲解
（1）反复手术可能进一步降低卵巢储备功能，卵巢功能早衰的风险。
复发者直接IVF-ET的妊娠率是再次手术后妊娠率的2倍。
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（2）合并子宫内膜异位囊肿，首选超声引导下穿刺术，予GnRH-a3-6个月后进行IVF-ET
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（3）未合并子宫内膜异位囊肿者，予GnRH-a3-6个月后进行IVF-ET
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19.内异症复发治疗小结
【解读】
2015年内异症指南对内异症的复发作了小结。
内异症应基本遵循初治原则，但应个体化
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子宫内膜异位症囊肿复发者：
首选手术或穿刺
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术后疼痛复发者：
首选药物治疗
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有生育需求的内异症复发患者：
予GnRH-a3-6个月后进行IVF-ET
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内异症治疗目的是减灭和消除病灶、减轻和消除疼痛，改善和促进生育，减少和避免复发。
对盆腔包块、痛经和不孕的治疗要分别对待。
选择治疗方案时要考虑以下因素：
年龄、生育要求、症状的严重性、既往治疗史，病变范围，患者意愿。
治疗措施应个体化。
主要治疗方法包括手术、药物、辅助生殖技术等。
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