注射剂常见问题及控制办法.ppt

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注射剂生产质量关键控制点注射剂生产质量关键控制点注射用水的制备及控制注射用水的制备及控制我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的我国药典规定注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水。

再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注水。

再蒸馏的目的是为了去除细菌内毒素，以确保配制成的注射剂产品无热原存在。

射剂产品无热原存在。

原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。

水。

多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。

多效蒸馏水机的特点；耗能低，产量高。

注射用水的现场监控：

每两小时检测氯化物、硫酸盐、注射用水的现场监控：

每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值、值、电导率电导率日常检验；每周进行一次全检，蒸馏水机的注射用水其热原每日常检验；每周进行一次全检，蒸馏水机的注射用水其热原每天进行检测。

天进行检测。

必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期必须制定活性碳过滤器、反渗透膜的更换周期。

原辅料及内包材的选择及控制原辅料及内包材的选择及控制原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计原辅料及内包材应选择具有资质的供应商，应对供应商进行审计1、对原辅料供应厂商、对原辅料供应厂商的审查内容：

的审查内容：

营业执照营业执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品经营许可证药品经营许可证、GMP证书，证书，GSP证书证书、药品生产批件药品生产批件（药品注册证）（药品注册证）、省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介等、厂房设施设备简介等、质量保证体系概况。

质量保证体系概况。

2、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：

、对直接接触药品包装材料供应商的审查内容：

营业执照营业执照、生生产许可证产许可证、经营许可证经营许可证、药品包装材料注册证药品包装材料注册证、省药检所近省药检所近两年检验报告书及出厂检验报告书、两年检验报告书及出厂检验报告书、厂房设施设备简介等、厂房设施设备简介等、质量保证质量保证体系概况。

体系概况。

3、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现、对重要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考察供应商的生产现场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不场环境、文件、记录及生产能力，不符合要求的提出整改意见，严重不符合要求的，停止与该供应商的合作。

符合要求的，停止与该供应商的合作。

4、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用、在各方面审查无异议的基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的三批样品无异常情况，该供应厂商成为我公司该品种该规格物料固定的供应商。

供应商。

5、供应商审查周期：

正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时供应商审查周期：

正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查重新审查。

齐二药事件原因分析齐二药事件原因分析江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。

齐二药质工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。

齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，进行对比鉴别，并在发现检验样品并在发现检验样品“相对密度值相对密度值”与标准严重不符的情况下，将与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药假药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”并投放市场。

广州中山三院和广东龙川并投放市场。

广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。

县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。

1）没有对原辅料供应商进行严格审计。

）没有对原辅料供应商进行严格审计。

2）检验操作人员严重违反操作规程。

）检验操作人员严重违反操作规程。

安瓿、输液瓶的清洗过程的控制安瓿、输液瓶的清洗过程的控制1、输液瓶的清洗：

、输液瓶的清洗：

12的氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水的氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水控制点：

碱液的温度、自来水的温度，纯化水、注射用水的压力控制点：

碱液的温度、自来水的温度，纯化水、注射用水的压力应符合要求，洗涤后抽查输液瓶的洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水应符合要求，洗涤后抽查输液瓶的洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。

珠。

2、安瓿的清洗：

、安瓿的清洗：

超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌控制点：

注射用水的压力、隧道烘箱的温度应达到要求。

控制点：

注射用水的压力、隧道烘箱的温度应达到要求。

生产中容易出现的问题：

隧道烘箱的高效过滤器出现穿透，热风循生产中容易出现的问题：

隧道烘箱的高效过滤器出现穿透，热风循环会带着细小的碎玻屑通过高效过滤器，导致洗瓶效果不好，灯检环会带着细小的碎玻屑通过高效过滤器，导致洗瓶效果不好，灯检时发现较多碎玻屑，影响澄明度。

时发现较多碎玻屑，影响澄明度。

避免措施：

定期测量高效过滤器的风速，风速过大，高效过滤器穿避免措施：

定期测量高效过滤器的风速，风速过大，高效过滤器穿孔，风速小于标准的孔，风速小于标准的70，高效过滤器堵塞，应更换，高效过滤器堵塞，应更换。

内包装材料安瓿的介绍内包装材料安瓿的介绍内包装材料直接与药品相接触，它质量的好坏将直接影响药品的质内包装材料直接与药品相接触，它质量的好坏将直接影响药品的质量及保质期。

量及保质期。

1、安瓿：

主要用于水针剂产品的包装。

目前基本为含氧化硼、安瓿：

主要用于水针剂产品的包装。

目前基本为含氧化硼67的材质，国内生产的安瓿有两种，一种是色点安瓿，另一种是色的材质，国内生产的安瓿有两种，一种是色点安瓿，另一种是色环安瓿，以色点安瓿居多。

国际同类产品为国际中性玻璃材质，其环安瓿，以色点安瓿居多。

国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。

目前已经有聚烯耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。

目前已经有聚烯烃制成的安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替代玻璃安瓿。

烃制成的安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替代玻璃安瓿。

国内安瓿的发展趋势：

国内安瓿的发展趋势：

1）发展国际中性玻璃，从玻璃的材质性能上与国际水平接轨。

）发展国际中性玻璃，从玻璃的材质性能上与国际水平接轨。

2）发展白色或棕色避光的耐强酸、强碱的安瓿。

）发展白色或棕色避光的耐强酸、强碱的安瓿。

3）提高外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质的印字安瓿。

）提高外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质的印字安瓿。

4）提高制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正）提高制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正易折。

易折。

5）改善包装质量，推进热塑包装和托盘包装。

）改善包装质量，推进热塑包装和托盘包装。

内包装材料输液瓶的介绍内包装材料输液瓶的介绍玻璃输液瓶：

用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分为两种，玻璃输液瓶：

用于大输液的主要包装材料，按玻璃材质分为两种，一种是含氧化硼一种是含氧化硼10左右的硼硅玻璃，简称左右的硼硅玻璃，简称型玻璃，它具有优型玻璃，它具有优良的化学稳定性。

另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简良的化学稳定性。

另一种是经过表面中性化处理的钠钙玻璃，简称称型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，型玻璃，它的表面经过中性处理后形成一层很薄的富硅层，能达到能达到型玻璃的效果，但型玻璃的效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的形成极薄的富硅层，如反复使用，由于洗瓶及灌装消毒过程中的损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标损伤，极薄的富硅层会遭到破坏而导致性能下降，因此，国家标准准GB26391990玻璃输液瓶玻璃输液瓶中，明确规定，中，明确规定，型玻璃仅适型玻璃仅适用于一次性使用的输液瓶用于一次性使用的输液瓶。

型、型、型字标记记于瓶子底部型字标记记于瓶子底部注射剂配制及滤过过程的控制注射剂配制及滤过过程的控制1、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药、所有医用原料必须使用注射级标准的原料、辅料应使用符合药典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析典规定的药用标准的辅料，无国家药用标准的辅料，暂时使用分析纯的化学试剂。

纯的化学试剂。

2、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差、按处方计算投料量及称量时，均应两人核对，并签字，避免差错。

错。

3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须优劣与此有直接关系，因此生产中更换原辅料的生产厂家时，必须进行验证。

进行验证。

4、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加、对易产生澄明度问题的原料应采用浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。

入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。

活性碳的作用：

脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度活性碳的作用：

脱色、去热原、吸附原料中的杂质，提高澄明度活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果活性碳加入的量、加入时的温度、静止时间都会影响澄明度的结果（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题）（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳的问题）5、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：

微孔滤膜滤、过滤是保证澄明度的关键操作，常用的过滤器有：

微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。

终端通常采用微孔滤膜器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。

终端通常采用微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，过滤，便于清洗、穿孔后能及时发现并更换，0.22um的微孔滤膜的微孔滤膜还具有除菌作用。

折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，还具有除菌作用。

折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤缺点是穿透后不易发现，不适宜终端过滤。

注射剂的灌封过程的控制炭化问题注射剂的灌封过程的控制炭化问题小容量注射液在灌封时，应根据药物的性质，填充氮气，增小容量注射液在灌封时，应根据药物的性质，填充氮气，增加药物的稳定性，火头应调整合适，以保证封口光洁、园滑。

加药物的稳定性，火头应调整合适，以保证封口光洁、园滑。

压缩空气和惰性气体均经过净化处理。

压缩空气和惰性气体均经过净化处理。

小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：

小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：

灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅的药灌装时由于药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅的药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。

液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。

处理办法：

调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容处理办法：

调节灌凸轮或调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排积，减少药液的喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检查的工序，及时挑出炭化品安瓿进行检查的