抗菌药物PKPD给药优化.ppt

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抗菌药物PK/PD给药优化胡雪峰包头医学院第一附属医院n根据根据PK/PD原理制定给药方案，原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；提高临床治疗效果；n防止或降低在治疗过程中出现细防止或降低在治疗过程中出现细菌产生耐药性菌产生耐药性PK/PD理论的应用理论的应用n抗菌药物的药代动力学（PK）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。

n药效学（PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。

n抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。

什么是PK?

什么是PD？

评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PK参数参数nPeakmg/L：

血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度：

血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度（peakserum（plasma）concentration）nCmaxmg/L：

最高血药浓度（：

最高血药浓度（maximumplasmaconcentration）ntmaxh：

给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰：

给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（时间（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）nT1/2h：

药物的消除半衰期，简称半衰期：

药物的消除半衰期，简称半衰期（eliminationhalflifeofdrug）nAUCmgh/L：

药时曲线下面积（：

药时曲线下面积（areaundertheplasmaconcentrationtimecurve）nVdL：

表观分布容积（：

表观分布容积（apparentvolumeofdistribution）评价抗菌药物治疗作用的评价抗菌药物治疗作用的PD参数参数nMICmg/L：

最低抑菌浓度：

最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration）MIC50,MIC90nMBCmg/L：

最低杀菌浓度：

最低杀菌浓度（minimalbactericidalconcentration）MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurvenMPCmg/L：

防突变浓度：

防突变浓度（mutantpreventionconcentration）MSW,突变选择窗突变选择窗（mutantselectionwindow），即，即MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围评价抗菌药物评价抗菌药物PK/PD相关参数相关参数nAUC/MIC（AUIC）：

药时曲线下面积与：

药时曲线下面积与MIC90之比值之比值nPeak/MIC：

血峰浓度与：

血峰浓度与MIC90之比值。

之比值。

Cmax/MIC：

最高血浓度与：

最高血浓度与MIC90之比值之比值nTimeMIC（TMIC）

（1）timeaboveMIC（h）：

超过：

超过MIC90的浓度维持的浓度维持时间，用小时表示时间，用小时表示

（2）timeMIC（%）：

超过：

超过MIC90浓度维持时间占浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（给药间隔时间的百分率（%）PK/PDparameters（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBC根据抗菌药物根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌特点，抗菌药物大致可分为两大类药物大致可分为两大类n浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagentsn时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents抗菌药物按抗菌药物按PK/PDPK/PD分类分类抗菌药类别抗菌药类别PK/PD参数参数药物药物时间依赖性时间依赖性（短短PKE）青青霉霉素素类类、头头孢孢菌菌素素类类、氨氨曲曲南南、碳碳青青霉霉烯烯类类、克克林霉素、红霉素林霉素、红霉素浓度依赖性浓度依赖性（长（长PAE）AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨氨基基糖糖苷苷类类、氟氟喹喹诺诺酮酮类类、甲甲硝硝唑唑、两两性性霉霉素素B、达托霉素达托霉素浓浓度度-时时间间依依赖赖性性（长长PKA）AUC24h/MIC四四环环素素、万万古古霉霉素素、替替考考拉拉宁宁、氟氟康康唑唑、阿阿奇奇霉霉素素、克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺克林霉素、克拉霉素、利奈唑胺TMIC时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素n定义：

当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加，即抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。

浓度关系并不密切。

n对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。

这一指标来增加临床疗效。

n特点：

无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物n-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类n评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为相关参数为timeMIC即：

超过即：

超过MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h）占给药间隔时间）占给药间隔时间的百分率（的百分率（%ofdoseinterval）用）用timeMIC%表示，表示，%timeMIC若若40%-50%可达满意杀菌效果可达满意杀菌效果%timeMIC若若60%-70%表示杀菌效果很满意表示杀菌效果很满意%TMIC的临界值的临界值不同抗生素不同抗生素临界值不同临界值不同抑菌效应抑菌效应杀菌效应杀菌效应青霉素类青霉素类30%30%50%50%头孢菌素头孢菌素353540%40%606070%70%碳青霉烯类碳青霉烯类20-30%20-30%40-50%40-50%（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTimeaboveMICTimeaboveMICBCBCMICMIC升高：

升高：

升高：

升高：

时间依赖性抗生素：

时间依赖性抗生素：

TMIC明显缩短明显缩短%TMIC的最大化的最大化n增加每次给药量增加每次给药量n增加每日给药次数增加每日给药次数n延长点滴时间延长点滴时间或持续给药或持续给药u选择充足的用量：

安全性高的药物选择充足的用量：

安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：

选择抗菌活性更为优异的抗菌药：

MIC值低的药物值低的药物A.增加给药剂量增加给药剂量n增加剂量可增加增加剂量可增加%TMICn效果费用比效果费用比-不是首先推荐的方法不是首先推荐的方法n-内酰胺药的每次给药量加倍内酰胺药的每次给药量加倍nCmax大幅度提高大幅度提高n但但%TMIC只是随着血药浓度半衰期只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加的延长而有所增加B,增加每日给药次数增加每日给药次数n增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更最大化的更高效率的方法。

高效率的方法。

hour048121620242832（g/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56美罗培南美罗培南0.5g,q6h与与1g,q8h给药时的临床给药时的临床效果比较效果比较MIC:

4mg/L0.5g,q6h1g,q8h%TMIC43.91%45.77%治疗结果治疗结果美美平平PP值值0.5g,q6h0.5g,q6h（3636例）例）1g,q8h1g,q8h（3939例）例）体温正常化所需体温正常化所需时间的中的中值，日，日3.03.00.476白血球正常化所需白血球正常化所需时间的中的中值，日日4.04.50.927临床有效率（床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出现率不良事件出现率（%）1（2.8）1（2.6）1.000美罗培南美罗培南0.5g,q6h与与1g,q8h给药时给药时n两种给药方法的两种给药方法的%TMIC同等，说明用低剂同等，说明用低剂量多次给药，量多次给药，可得到同等的最适宜的作用时间可得到同等的最适宜的作用时间。

n5000例回顾性地比较研究表明：

对包括铜绿例回顾性地比较研究表明：

对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染，假单胞菌在内的各种感染，0.5g,q6h在整个在整个治疗期治疗期n美罗培南的总给药量较少美罗培南的总给药量较少（13gvs18g；p0.05）n但有效率与但有效率与1g,q8h相同相同C,延长点滴时间或持续给延长点滴时间或持续给药药InfusionInfusiontimetimeDoseDose0.5g0.5g1.0g1.0g2g2g0.50.572.572.582.582.589.489.41176.076.085.185.191.291.22282.682.689.189.194.494.43387.987.993.493.496.796.7nMeropenem0.5-1-2gq8hnMaximalcellkill（TMIC40%）美罗培南美罗培南500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时时的血小时时的血药浓度药浓度100.010.01.0MICg/mL3030分钟点滴分钟点滴33小时点滴小时点滴TMIC增加增加30美罗培南美罗培南1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、1、2或或3小小时点滴给药时的时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率%（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴点滴时间（小（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不氏不动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿假假单胞菌胞菌82.585.189.193.4获得美罗培南获得美罗培南%TMIC达到达到40%的的TA%1g,q8h,0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴n甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）n肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌n阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌n粘质沙雷菌粘质沙雷菌n鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌n铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各给药方各给药方法均同等法均同等33小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势对铜绿假单胞菌美罗培南对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实的差异意味着实际中临床有效率的差异。

际中临床有效率的差异。

延长点滴时间延长点滴时间n对美罗培南的MIC为8g/mL及16g/mL的中介和耐药株也能够治疗n增加%TMIC，使PD最大化的有效手段n提高效果费用比小结小结n时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物TMICTMICp增加药物剂量增加药物剂量p缩短给药间隔缩短给药间隔/增加给药频率增加给药频率p延长点滴时间延长点滴时间或持续给药或持续给药n改变给药方法改变给药方法,有助于克服细菌耐药的限有助于克服细菌耐药的限制制浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素n定义：

当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应n对致病菌