抗真菌治疗.ppt

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真菌感染及治疗研究概况真菌感染及治疗研究概况真菌分类真菌分类分子生物学进展带来的变化分子生物学进展带来的变化生物的三大超界生物的三大超界（DomainDomain）或）或域域：

真核域真核域真核域真核域（EukaryotesEukaryotesEukaryotesEukaryotes）细菌域细菌域细菌域细菌域（BacteriaBacteriaBacteriaBacteria）古菌域古菌域古菌域古菌域（ArchaeaArchaeaArchaeaArchaea）真核域的五界：

真核域的五界：

动物界（动物界（AnimaliaAnimalia）植物界（植物界（PlantaePlantae）真菌界（真菌界（FungiFungi）藻物界（藻物界（ChromistaChromista）原生生物界（原生生物界（ProtozoaProtozoa）基于对基于对16srRNA16srRNA硷基序列的比较分析得出硷基序列的比较分析得出真菌分类：

真菌分类：

真菌分类：

真菌分类：

（导致人类发病导致人类发病导致人类发病导致人类发病）（共（共1212万种，与人类疾病有关的大约有万种，与人类疾病有关的大约有270270种）种）根据致病性分为：

根据致病性分为：

l致病性真菌致病性真菌：

组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等。

支菌、孢子丝菌等。

l条件致病性真菌：

条件致病性真菌：

念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛念珠菌属、隐球菌、曲菌、毛霉菌、霉菌、放线菌等。

放线菌等。

（毒毒力力低低，对对正正常常人人群群不不致致病病，诱诱发发因因素素存存在在人体内、外界的真菌可引起感染）人体内、外界的真菌可引起感染）在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位在深部真菌病中，条件致病性真菌占重要地位区分酵母样或霉样两大类菌临床常见的真菌病浅表真菌病浅表真菌病浅表真菌病浅表真菌病：

ll花斑癣花斑癣花斑癣花斑癣ll掌黑癣掌黑癣掌黑癣掌黑癣ll毛结节菌病毛结节菌病毛结节菌病毛结节菌病皮肤真菌病皮肤真菌病皮肤真菌病皮肤真菌病：

ll皮肤癣菌病皮肤癣菌病皮肤癣菌病皮肤癣菌病手足、体股、头、甲手足、体股、头、甲手足、体股、头、甲手足、体股、头、甲ll皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮肤念珠菌病皮下真菌病皮下真菌病皮下真菌病皮下真菌病：

ll孢子丝菌病孢子丝菌病孢子丝菌病孢子丝菌病ll着色芽生菌病着色芽生菌病着色芽生菌病着色芽生菌病ll暗色丝孢霉病暗色丝孢霉病暗色丝孢霉病暗色丝孢霉病ll足菌肿足菌肿足菌肿足菌肿系统性真菌病系统性真菌病系统性真菌病系统性真菌病：

ll念珠菌病念珠菌病念珠菌病念珠菌病ll曲霉病曲霉病曲霉病曲霉病ll隐球菌病隐球菌病隐球菌病隐球菌病ll接合菌病接合菌病接合菌病接合菌病ll双相真菌感染双相真菌感染双相真菌感染双相真菌感染浅部真菌病浅部真菌病深部真菌病深部真菌病免疫抑制免疫抑制宿主防御部宿主防御部宿主防御部宿主防御部细胞生长抑制剂细胞生长抑制剂使用抗菌素使用抗菌素静脉插管静脉插管微生物微生物条件致病菌条件致病菌嗨嗨Bud!

嗨嗨伙计伙计!

机会来了！

机会来了！

念珠菌念珠菌曲霉菌曲霉菌b1,6葡聚糖磷脂双分子层几丁质麦角固醇b1,3葡聚糖合成酶mannoproteins1,3真菌细胞膜、壁结构真菌细胞膜、壁结构羊毛固醇羊毛固醇CC1414去甲基化酶去甲基化酶1414位还原和位还原和7788位异构酶位异构酶角鲨烯环氧化酶角鲨烯环氧化酶真菌感染的实验诊断方法及问题真菌感染的实验诊断方法及问题l显微镜检查显微镜检查-阳性率？

阳性率？

l培养培养-时间？

敏感性？

时间？

敏感性？

l血清学血清学-敏感性？

特异性？

敏感性？

特异性？

l分子生物学分子生物学-标准化？

标准化？

真菌病诊断真菌病诊断感染病学家感染病学家感染病学家感染病学家临床医师临床医师临床医师临床医师真菌学家真菌学家真菌学家真菌学家生产研发者生产研发者生产研发者生产研发者病理学家病理学家病理学家病理学家念珠菌直接镜检（念珠菌直接镜检（LPCB）假菌丝和芽孢假菌丝和芽孢曲霉病曲霉病直接镜检直接镜检双分支菌丝双分支菌丝曲霉头曲霉头曲霉病曲霉病不同培养基下的菌落形态：

不同培养基下的菌落形态：

玉米（玉米（玉米（玉米（CMACMA）燕麦（燕麦（燕麦（燕麦（OAOA）脑心浸汁（脑心浸汁（脑心浸汁（脑心浸汁（BHIABHIA）察氏（察氏（察氏（察氏（CDACDA）土豆（土豆（土豆（土豆（PDAPDA）沙氏（沙氏（SDA）新生隐球菌乳胶凝集试验新生隐球菌乳胶凝集试验曲霉菌感染的实验室诊断曲霉菌感染的实验室诊断l血清抗体检测血清抗体检测由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和及淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体。

诊断价值较低。

l抗原检测抗原检测半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原。

是真菌细胞壁上的多聚抗原。

1-3-D-葡聚糖葡聚糖是另一种真菌抗原成分。

是另一种真菌抗原成分。

检测方法有乳胶颗粒凝集试验或检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断。

敏感性均较高，可用于早期诊断。

检测曲霉检测曲霉GM抗原的抗原的ELISA试验试验PCRPCR技术用于诊断技术用于诊断种特异种特异种特异种特异-PCRPCR非特异非特异非特异非特异PCRPCR杂交杂交杂交杂交StandartStandartsinglesinglenestednestedPCR-EIAPCR-EIAReal-timeReal-time标本标本标本标本全血全血全血全血血浆血浆血浆血浆血清血清血清血清BALBAL最低检测范围最低检测范围最低检测范围最低检测范围4-10cfu/ml4-10cfu/ml25-100fgDNA25-100fgDNA原位杂交原位杂交原位杂交原位杂交目的基因目的基因目的基因目的基因多拷贝基因多拷贝基因多拷贝基因多拷贝基因JunZhaoetal.JCM2001JunZhaoetal.JCM2001NestedPCRinAnimalModels余进，等。

中华检验医学杂志，余进，等。

中华检验医学杂志，2003种特异引物巢式种特异引物巢式PCR扩增烟曲霉扩增烟曲霉rRNA基因基因曲曲霉霉感感染染免免疫疫组组化化染染色色曲霉感染曲霉感染PASPAS染色染色DiMeietal,ChinJDermatol,2001DiMeietal,ChinJDermatol,2001一、根据来源、用途及结构分七类：

一、根据来源、用途及结构分七类：

1.抗真菌抗生素（多烯类）抗真菌抗生素（多烯类）主要有两性霉素主要有两性霉素B及其脂质体和制霉菌素及其脂质体和制霉菌素2.唑类抗真菌药（唑类抗真菌药（Azoleantifungals）

（1）咪唑类抗真菌药）咪唑类抗真菌药（Imidazoleantifungals）主要有咪康唑和酮康唑主要有咪康唑和酮康唑

（2）三唑类（）三唑类（Triazoleantifungals）又叫吡咯类）又叫吡咯类主要有氟康唑、伊曲康唑和沃尔康唑主要有氟康唑、伊曲康唑和沃尔康唑3.棘白菌素类（棘白菌素类（Echinocandins）又称多肽类）又称多肽类主要有卡泊芬净和米卡芬净主要有卡泊芬净和米卡芬净4.嘧啶类：

嘧啶类：

5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶5.烯丙胺类（烯丙胺类（allylamines）：

主要有特比奈芬）：

主要有特比奈芬（Terbinafene）。

）。

6.中草药类：

大蒜、土槿皮等。

中草药类：

大蒜、土槿皮等。

7.专用于浅表真菌感染的外用药如水杨酸、苯甲专用于浅表真菌感染的外用药如水杨酸、苯甲酸、水杨酰苯胺等。

酸、水杨酰苯胺等。

二、根据作用机制可分为三类二、根据作用机制可分为三类1.干扰真菌细胞质膜，影响膜稳定性。

干扰真菌细胞质膜，影响膜稳定性。

（1）直接与麦角甾醇结合，影响膜稳定性）直接与麦角甾醇结合，影响膜稳定性l抗真菌抗生素（多烯大环内酯类）包括两性霉抗真菌抗生素（多烯大环内酯类）包括两性霉素及其衍生物、制霉菌素等。

素及其衍生物、制霉菌素等。

抗生素甾醇复合物抗生素甾醇复合物破坏破坏质膜渗透性膜渗透性使真菌使真菌体内氨基酸、体内氨基酸、电解解质溢出，菌体死亡。

溢出，菌体死亡。

（2）影响麦角）影响麦角甾醇的合成甾醇的合成l麦角麦角甾醇合成以乙酰辅酶甾醇合成以乙酰辅酶A起始，经过近起始，经过近20步步酶促反应而成。

酶促反应而成。

l抗真菌药主要作用于抗真菌药主要作用于4个环节：

个环节：

2.影响影响DNA、RNA合成合成l早期的灰黄霉素因结构和鸟嘌呤相似，竞争性抑制鸟嘌呤进入早期的灰黄霉素因结构和鸟嘌呤相似，竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA，影响，影响DNA合成，该化合物也可能影响哺乳动物合成，该化合物也可能影响哺乳动物DNA合成，合成，毒性大，现已不用。

毒性大，现已不用。

l5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶5-F脲嘧啶脲嘧啶5-F脲嘧啶脱氧核苷脲嘧啶脱氧核苷胞嘧啶脱氨基酶胞嘧啶脱氨基酶与胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共价结合，使其失去酶活性，影与胸腺嘧啶核苷合成酶活性中心共价结合，使其失去酶活性，影响响DNA合成。

合成。

5-Fc也能干扰也能干扰RNA合成，使真菌不能合成正常蛋合成，使真菌不能合成正常蛋白质，毒性大，易产生耐药，不单独使用。

白质，毒性大，易产生耐药，不单独使用。

l3.影响细胞壁合成影响细胞壁合成细胞壁细胞壁壳多糖壳多糖合成酶抑制剂，如核苷肽类抗生素，合成酶抑制剂，如核苷肽类抗生素，如：

如：

Polyxins,nikkomycin等等-葡聚糖葡聚糖合成抑制合成抑制剂酯类化合物，如：

化合物，如：

echinocardins等等甘露糖蛋白甘露糖蛋白合成酶抑制剂，如合成酶抑制剂，如prodimicins。

抗真菌药物作用机制抗真菌药物作用机制麦角固醇麦角固醇麦角固醇麦角固醇多烯类多烯类多烯类多烯类如如两性霉素两性霉素BB唑类唑类唑类唑类如如氟康唑氟康唑核苷类核苷类核苷类核苷类如如5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶角鲨烯角鲨烯角鲨烯角鲨烯羊毛甾醇羊毛甾醇羊毛甾醇羊毛甾醇KK+MgMg2+2+丙烯胺丙烯胺丙烯胺丙烯胺如如如如特比萘芬特比萘芬特比萘芬特比萘芬乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶AA棘白菌素棘白菌素棘白菌素棘白菌素类类类类如如卡泊芬净卡泊芬净尼可霉素尼可霉素尼可霉素尼可霉素核酸合成核酸合成核酸合成核酸合成葡聚糖合成葡聚糖合成葡聚糖合成葡聚糖合成甲壳质合成甲壳质合成甲壳质合成甲壳质合成两性霉素两性霉素BBll两两两两性性性性霉霉霉霉素素素素BBBB是是是是目目目目前前前前临临临临床床床床上上上上抗抗抗抗真真真真菌菌菌菌谱谱谱谱最最最最广广广广的的的的抗抗抗抗真真真真菌菌菌菌药药药药物物物物，对对对对隐隐隐隐球球球球菌菌菌菌、念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌、组组组组织织织织胞胞胞胞浆浆浆浆菌菌菌菌、毛毛毛毛霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，仅少部分曲菌耐药主要药物学特点：

主要药物学特点：

l口口服服不不吸吸收收，分分布布差差，组组织织浓浓度度不不高高，脑脑脊脊液液浓浓度度仅仅为血浓度为血浓度2-4%2-4%l蛋白结合率蛋白结合率919195%95%ltt1/21/2为为24h24hl主要经肾缓慢排出主要经肾缓慢排出毒性大毒性大l寒战、高热、头痛、恶心、呕吐寒战、高热、头痛、恶心、呕吐l肝、肾损害以肾为主肝、肾损害以肾为主l低钾，心律紊乱低钾，心律紊乱l血小板减少血小板减少给药方法（不方便）给药方法（不方便）l见光易分解见光易分解避光避光l逐逐渐渐增增加加剂剂量量，开开始始1-5mg1-5mg或或0.020.020.1mg/kg0.1mg/kg，逐渐增至逐渐增至0.60.60.7mg/kg0.7mg/kgl鞘鞘内内注注射射，开开始始0.050.050.1mg/0