抗消化道溃疡药物.ppt

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消化性溃疡的药物治疗消化性溃疡的药物治疗重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院杨杨辉辉一、概述一、概述nn消化性溃疡（pepticulcer，PU）是指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的溃疡。

多指胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡（duodenalulcer,DU）。

消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议（2008,（2008,黄山黄山）中华消化杂志编委会中华消化杂志编委会中华消化杂志编委会中华消化杂志编委会nn消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用消化性溃疡病是指在各种致病因子的作用下下,黏膜发生的炎症与坏死性病变黏膜发生的炎症与坏死性病变,病变深达黏病变深达黏膜肌层膜肌层,常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜常发生于胃酸分泌有关的消化道黏膜,其中以胃、十二指肠为最常见。

其中以胃、十二指肠为最常见。

溃疡溃疡水肿带水肿带粘膜纠集粘膜纠集u全球性常见病u发生于任何年龄，中年常见，十二指肠溃疡（duodenalulcer,DU）多见于青壮年，胃溃疡（gastriculcer,GU）中老年多见；u男性多于女性；u临床上DU:

GU3:

1病因和发病机制

（一）病因和发病机制

（一）发病基本原理：

胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素发病基本原理：

胃、十二指肠粘膜局部侵袭因素和粘膜保护因素之间失去平衡。

和粘膜保护因素之间失去平衡。

（一）侵袭因素：

胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食

（一）侵袭因素：

胃酸和胃蛋白酶；药物；饮食失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。

失调；吸烟；精神因素；幽门螺杆菌。

（二）保护因素：

胃粘液

（二）保护因素：

胃粘液粘膜屏障；粘膜的血粘膜屏障；粘膜的血液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。

液循环和上皮细胞的更新；前列腺素。

（三）其它因素：

遗传因素；全身性疾病。

（三）其它因素：

遗传因素；全身性疾病。

病因和发病机制病因和发病机制黏膜自身防御黏膜自身防御-修复修复因素因素黏液/碳酸氢盐屏障黏膜屏障黏膜血流量细胞更新前列腺素表皮生长因子黏膜的损害因素黏膜的损害因素胃酸分泌异常胃酸分泌异常幽门螺杆菌幽门螺杆菌NSAIDs广泛应用广泛应用胃蛋白酶酒精、吸烟、胆汁胆盐，胃泌素、药物、应激和心理因素炎症、自由基细胞间的连接内分泌激素胃十二指肠节律性的运动细胞因子遗传因素失平衡失平衡保护因素保护因素保护因素保护因素损害因素损害因素损害因素损害因素nn黏液黏液黏液黏液/碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障胃酸胃酸胃酸胃酸nn黏膜屏障黏膜屏障黏膜屏障黏膜屏障胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶nn黏膜血流量黏膜血流量黏膜血流量黏膜血流量HPHPHPHPnn细胞更新细胞更新细胞更新细胞更新NASAIDsNASAIDsNASAIDsNASAIDsnn前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素酒精、吸烟、应激酒精、吸烟、应激酒精、吸烟、应激酒精、吸烟、应激nn表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子表皮生长因子炎症、自由基炎症、自由基炎症、自由基炎症、自由基病因和发病机制

（一）病因和发病机制

（一）病因和发病机制

（一）病因和发病机制

（一）GUGU侧重于保护因素削弱侧重于保护因素削弱DUDU侧重于侵袭因素增强侧重于侵袭因素增强一、幽门螺杆菌一、幽门螺杆菌（H.pylori）幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削幽门螺杆菌感染引起的胃粘膜炎症削弱了胃粘膜的屏障功能弱了胃粘膜的屏障功能幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加幽门螺杆菌促进胃酸分泌增加病因和发病机制（病因和发病机制（Hp感染）

（二）感染）

（二）幽门螺杆菌幽门螺杆菌nn近近十十多多年年来来大大量量研研究究充充分分证证明明，HPHP感感染染是是PUPU的的主要病因。

主要病因。

nnPUPU患者中患者中HPHP感染率高：

感染率高：

DUDU患者患者HPHP的感染率为的感染率为90100%90100%，GUGU为为8090%8090%。

而在。

而在HPHP感染人群中约感染人群中约1520%1520%发生发生PUPU。

nn根除根除HPHP可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率：

可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率：

常规用抑酸药治疗常规用抑酸药治疗PUPU，不根除不根除HPHP，愈合率低，愈合率低，加用抗加用抗HPHP治疗愈合率高。

常规用抑酸药后愈合治疗愈合率高。

常规用抑酸药后愈合溃疡的年复发率为溃疡的年复发率为5070%5070%，根除，根除HPHP后复发率为后复发率为5%5%。

病因和发病机制（病因和发病机制（Hp感染）

（二）感染）

（二）HP的作用机理nn粘附作用：

HP具有粘附素能紧贴上皮细胞，使细胞绒毛断裂，细菌被绒毛覆盖，不易去除。

推测粘附作用可能与致病性大肠杆菌的致病性相似。

nn蛋白酶的作用：

HP可产生蛋白酶分解蛋白质，并消化上皮细胞膜，破坏粘液屏障结构。

病因和发病机制（病因和发病机制（Hp感染）

（二）感染）

（二）nn尿素酶作用：

HP具有很强的尿素酶活性，将尿素分解为NH3，既能保护细菌的生长环境，又能损伤上皮细胞。

nn毒素作用：

HP具有细胞毒素相关基因蛋白，能引起强烈的炎症反应。

nnHP菌体细胞还可作为抗原产生免疫反应。

病因和发病机制（病因和发病机制（Hp感染）

（二）感染）

（二）二、二、NSAIDNSAID引起消化性溃疡是另一常见原因。

研究显示：

在服用NSAID患者中过半数内镜下见胃粘膜糜烂/出血，10%25%可发现胃或十二指肠溃疡，约有1%2%患者发生出血、穿孔的溃疡并发症。

病因和发病机制（病因和发病机制（NSAIDNSAID）（三）（三）NSAID引起的溃疡以GU较DU多见。

溃疡形成和并发症发生的危险性与服用NSAID的种类、剂量、疗程有关，与是否同时服用抗凝剂、糖皮质激素等因素亦有关。

病因和发病机制（病因和发病机制（NSAIDNSAID）（三）（三）病因和发病机制（病因和发病机制（NSAIDNSAID）（三）（三）NSAID引起溃疡的发病机制：

通过破坏粘膜屏障使粘膜防御和修复功能受损而导致消化性溃疡，损害作用包括局部作用和系统作用两方面。

局部作用：

大多数NSAID在胃内酸性环境下呈非离子状态，透过细胞膜弥散入粘膜上皮细胞内，细胞内较高pH环境是药物离子化而在细胞内聚集，细胞内高浓度NSAID产生细胞毒损害胃粘膜屏障。

局部作用非主要致溃疡机制。

病因和发病机制（病因和发病机制（NSAIDNSAID）（三）（三）系统作用：

NSAID主要是抑制环氧化酶（COX），COX是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX有两种异构体，即结构型COX-1和诱生型COX-2。

病因和发病机制（病因和发病机制（NSAIDNSAID）（三）（三）三、胃酸和胃蛋白酶“无酸无溃疡”，消化性溃疡的最终形成是胃酸/胃蛋白酶对粘膜自身消化所致。

胃蛋白酶活性是PH依赖性的，在PH4时失去活性，因此胃酸的作用是主要的。

病因和发病机制（四）病因和发病机制（四）nn胃酸和胃蛋白酶胃酸和胃蛋白酶nn主细胞主细胞主细胞主细胞胃蛋白酶原胃蛋白酶原胃蛋白酶原胃蛋白酶原胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶胃蛋白酶nn胃蛋白酶的活性受胃酸制约活性受胃酸制约（pH3的时间约为的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内的奥美拉唑，胃内pH达到同样水平的时间只有达到同样水平的时间只有9h。

兰索拉唑。

兰索拉唑（30nag）也有类似的现象，而泮托也有类似的现象，而泮托拉唑拉唑（4omg）就没有这种差异。

就没有这种差异。

质子泵抑制剂质子泵抑制剂研究研究进展进展：

nn二、二、二、二、第一代第一代第一代第一代PPIPPIPPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷nn3.3.3.3.同时服用药物及食物的影响同时服用药物及食物的影响同时服用药物及食物的影响同时服用药物及食物的影响食物和抗酸药的存在可显著影响第一代食物和抗酸药的存在可显著影响第一代食物和抗酸药的存在可显著影响第一代食物和抗酸药的存在可显著影响第一代PPIPPIPPIPPI的药动的药动的药动的药动学，进而影响其抑酸效应。

学，进而影响其抑酸效应。

学，进而影响其抑酸效应。

学，进而影响其抑酸效应。

餐后给予健康男性志愿者兰索拉唑餐后给予健康男性志愿者兰索拉唑30mg，其其Cmax和和AUC较空腹给药降低约较空腹给药降低约50：

Cmax从从1.94fmol/L（空腹空腹）降至降至1.0fmol/L，AUC从从4.61fmol.h/L（空腹空腹）降至降至2.91fmol.h/L。

质子泵抑制剂质子泵抑制剂研究研究进展进展：

nn二、二、二、二、第一代第一代第一代第一代PPIPPIPPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷nn4.4.4.4.夜间酸高峰夜间酸高峰夜间酸高峰夜间酸高峰在每日在每日2次服用奥美拉唑或兰索拉唑的患者次服用奥美拉唑或兰索拉唑的患者中，有中，有70的胃食管返流性疾病的胃食管返流性疾病（GERD）患者和患者和80的的Barretts食管患者出现夜间酸反跳，从而可食管患者出现夜间酸反跳，从而可能会造成食管黏膜的损伤和其他慢性病变，使能会造成食管黏膜的损伤和其他慢性病变，使GERD治疗更加复杂。

治疗更加复杂。

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nn二、二、二、二、第一代第一代第一代第一代PPIPPIPPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷nn5.5.5.5.对细胞色素对细胞色素对细胞色素对细胞色素P450P450P450P450同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖同工酶系统的依赖第一代第一代PPI高度依赖肝脏细胞色素高度依赖肝脏细胞色素CYP同工酶系统同工酶系统（主要是主要是CYP2C19和和CYP3A4）进行代谢和消除。

由于其他进行代谢和消除。

由于其他许多药物也是通过这些同工酶进行代谢的，所以，第一许多药物也是通过这些同工酶进行代谢的，所以，第一代代PlPI非常可能与其他药物出现明显的相互作用。

非常可能与其他药物出现明显的相互作用。

第一代第一代PPI的的CYP依赖性代谢和清除受依赖性代谢和清除受CYP2C19的基的基因多态性的调控，由于低代谢型患者的因多态性的调控，由于低代谢型患者的CYP2C19（约占约占23）清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑清除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓度较高。

的清除，所以其血浆中药物浓度较高。

PPI血药浓度的这种差异可能导致不同患者问抑酸血药浓度的这种差异可能导致不同患者问抑酸效果的巨大变异。

效果的巨大变异。

质子泵抑制剂质子泵抑制剂研究研究进展进展：

nn二、二、二、二、第一代第一代第一代第一代PPIPPIPPIPPI药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷药动学和药效学的缺陷nn6.6.6.6.起效较慢起效较慢起效较慢起效较慢在大多数病例中，第一代在大多数病例中，第一代PPI只有在多次给药只有在多次给药后才能发挥最大抑酸作用。

后才能发挥最大抑酸作用。

由于起效慢，导致由于起效慢，导致GERD症状缓解较慢，从而症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用。

限制了这些药物在按需治疗中的应用。

质子泵抑制剂质子泵抑制剂研究研究进展进展：

nn三、三、三、三、第二代第二代第二代第二代PPIPPIPPIPPI雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑雷贝拉唑nn1.1.1.1.抑制泌酸效果好抑制泌酸效果好抑制泌酸效果好抑制泌酸效果好新一代新一代新一代新一代PPIPPIPPIPPI与第一代与第一代与第一代与第一代PPIPPIPPIPPI比较，能够更强、更快地比较，能够更强、更快地比较，能够更强、更快地比较，能够更强、更快地发挥抑酸作用。

发挥抑酸作用。

发挥抑酸作用。

发挥抑酸作用。

Williams等的研究表明，雷贝拉唑发挥抑制胃酸分泌的作用较奥美拉