抗生素后效应与逆反效应.ppt

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第十三章第十三章抗生素作用的后效应及逆反效应抗生素作用的后效应及逆反效应第一节第一节抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应一、抗生素后效应的测定方法一、抗生素后效应的测定方法二、影响二、影响PAE的因素的因素三、三、PAE期间细菌学特性期间细菌学特性四、抗生素或抗菌药物产生四、抗生素或抗菌药物产生PAE的机理的机理五、五、PAE的临床意义的临床意义第二节第二节抗生素作用的逆反效应抗生素作用的逆反效应第一节第一节抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应v抗生素最低抑菌浓度抗生素最低抑菌浓度（MIC）的标准测定方法是的标准测定方法是将一定数量的细菌将一定数量的细菌（105106/ml）连续地与药连续地与药物接触物接触,这与体内的实际情况相关甚远这与体内的实际情况相关甚远,体内的体内的情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度情况往往是大量的细菌所接触的药物的浓度是波动的是波动的。

欲利用体外动力学模型来更为正。

欲利用体外动力学模型来更为正确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时确地摸拟被感染患者的抗菌剂量时,应尽可能应尽可能地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的地了解各种由药物和细菌交互作用而产生的影响。

影响。

第一节第一节抗生素作用的后效应抗生素作用的后效应v抗生素后效应抗生素后效应（post-antihiaticeffect,PAE）系指细系指细菌与抗生素短暂接触菌与抗生素短暂接触,当药物浓度下降至低于当药物浓度下降至低于MIC或或消除后消除后,细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

细菌的生长仍受到持续抑制的效应。

vPAE是抗生素药效学的一个重要特性。

是抗生素药效学的一个重要特性。

PAE这一现这一现象象,早在早在20世纪世纪50年代早已被发现年代早已被发现,但一直未被重视。

但一直未被重视。

迟至迟至20世纪世纪70年代中期以后年代中期以后,关于关于PAE的研究日益深的研究日益深入。

目前，入。

目前，PAE已作为评价新抗生素给药方案、指已作为评价新抗生素给药方案、指导临床合理用药的一个重要指标。

导临床合理用药的一个重要指标。

一、抗生素后效应的测定方法一、抗生素后效应的测定方法vv抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消抗生素后效应的测定方法可简单地通过测定药物消除后的细菌生长动力学的方法来决定。

最标准化的除后的细菌生长动力学的方法来决定。

最标准化的方法是通过反复洗涤方法是通过反复洗涤,药物钝化或是药物钝化或是1001000倍的倍的稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。

稀释度稀释至新鲜培养基的方法将药物快速除去。

以这种方法来测定以这种方法来测定PAE的的曲线，并不表现出当药的的曲线，并不表现出当药物去除后细菌的生长开始是平稳的物去除后细菌的生长开始是平稳的,而后迅速进入对而后迅速进入对数生长期。

但当菌体经过增加数生长期。

但当菌体经过增加10倍数量的时间后倍数量的时间后,其其以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生以后的生长速率就与没有接触过药物的对照组的生长速率相一致。

长速率相一致。

二、影响二、影响PAE的因素的因素v

（一）影响体外一）影响体外PAE的因素的因素v1、抗生素种类、抗生素种类v体外体外PAE因抗生素种类不同而不同。

通常因抗生素种类不同而不同。

通常,对于革兰对于革兰阳性球菌而言阳性球菌而言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成药物如大和蛋白质合成药物如大环内酯类、氨基糖苷类产生的环内酯类、氨基糖苷类产生的PAE最长；最长；DNA回旋回旋酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；酶抑制剂如氟喹诺酮类次之；-内酰胺类及叶酸抑内酰胺类及叶酸抑制剂如磺胺类产生制剂如磺胺类产生PAE最短。

对于革兰阴性杆菌而最短。

对于革兰阴性杆菌而言言,那些抑制那些抑制RNA和蛋白质合成的药物同样有显著的和蛋白质合成的药物同样有显著的PAE。

阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产。

阿奇霉素对肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所产生的生的PAE与克拉霉素有显著区别与克拉霉素有显著区别（P0.05）；罗红霉；罗红霉素对肺炎链球菌的素对肺炎链球菌的PAE与克拉霉素有显著区别。

与克拉霉素有显著区别。

2、抗生素浓度及与细菌接触时间、抗生素浓度及与细菌接触时间v对大环内酯类抗生素后效应的研究发现对大环内酯类抗生素后效应的研究发现,其其PAE效应效应与抗生素浓度及接触时间有关。

如罗红霉素对酿脓与抗生素浓度及接触时间有关。

如罗红霉素对酿脓链球菌在链球菌在5MIC时时PAE为为3h,而在而在10MIC时由为时由为5h；阿齐霉素在；阿齐霉素在8MIC时对流感嗜血杆菌的时对流感嗜血杆菌的PAE均较均较在在4MIC时为高。

在接触时间上时为高。

在接触时间上,流感嗜血杆菌与阿流感嗜血杆菌与阿齐霉素接触齐霉素接触2h组，其组，其PAE值远超过接触值远超过接触1h组。

多数组。

多数情况下情况下,大环内酯类只有在药物浓度等于或大于大环内酯类只有在药物浓度等于或大于MIC时才会出现时才会出现PAE效应效应,且在且在510MIC时时PAE最长。

最长。

3、抗生素联用情况、抗生素联用情况v抗生素联用对抗生素联用对PAE的影响不一的影响不一,对不同菌属也有区别对不同菌属也有区别,但公认的是但公认的是-内酰胺类与氨基糖苷类联用内酰胺类与氨基糖苷类联用,PAE可显可显著的延长。

例如著的延长。

例如,上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿上述联用对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌比单用时延长了假单胞菌比单用时延长了13.3h,与妥布霉素联用与妥布霉素联用延长延长2.83.3h,但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎但这种联用对大肠埃希氏菌与肺炎克雷伯杆菌无效。

另有人应用克雷伯杆菌无效。

另有人应用3个浓度的克拉霉素个浓度的克拉霉素与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用与固定浓度的乙胺丁醇对鸟型结核分枝杆菌作用2h后后,未发现有未发现有PAE的延长。

的延长。

、不同的方法或计算公式、不同的方法或计算公式v目前目前,测量测量PAE的方法除经典的菌落计数法和光密度的方法除经典的菌落计数法和光密度法外法外,还有阻抗法、细菌形态判断法、还有阻抗法、细菌形态判断法、CO产生法、产生法、胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。

胸腺嘧啶结合法、电子流计数法及生物荧光分析法。

采用不同研究方法采用不同研究方法,PAE有明显不同。

如将大肠埃希有明显不同。

如将大肠埃希氏菌氏菌NCTC4174与与100MIC美洛配能接触后美洛配能接触后,各方各方法所测法所测PAE数据如下数据如下:

菌落计数法菌落计数法0.20.3h,生物荧光生物荧光分析法分析法2.60.3h,形态学改变法形态学改变法4.00.6h,三者之间有三者之间有显著差别。

显著差别。

、其它因素、其它因素v温度、温度、PH值、接种用的培养基等值、接种用的培养基等,尽管其影响尽管其影响有限有限,但有文献报道但有文献报道,在在41.5高温下高温下,亚胺配能亚胺配能/西司他丁对铜绿假单胞菌的西司他丁对铜绿假单胞菌的PAE有显著的下有显著的下降。

降。

vhttp:

/v这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白这类抗生素与细胞膜青霉素结合蛋白（PBPS）结合结合,该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。

药物与之形成共该蛋白质是细胞壁合成必须的酶。

药物与之形成共价键结合价键结合,破坏细胞壁的合成破坏细胞壁的合成,抑制了杆状细胞形成抑制了杆状细胞形成,使细菌产生无细胞壁的球型体。

因而使细菌产生无细胞壁的球型体。

因而PAE代表了球代表了球型体再合成细胞壁所需的时间型体再合成细胞壁所需的时间,也就是细菌再合成新也就是细菌再合成新生物生物PBPS所需的时间。

所需的时间。

PAE产生的另一种可能是产生的另一种可能是代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后代表抗生素与细菌的靶酶分子结合后,抗生素从靶位抗生素从靶位解离、酶恢复活性所需的时间。

不同细菌的酶合成解离、酶恢复活性所需的时间。

不同细菌的酶合成与解离的时间不同与解离的时间不同,因而因而PAE长短不一。

如长短不一。

如-内酰胺内酰胺类抗生素对革兰氏阴性杆菌的类抗生素对革兰氏阴性杆菌的PAE很小或无很小或无PAE,这这可能是被结合的可能是被结合的PBPS可迅速解离的缘故。

可迅速解离的缘故。

2、糖肽类抗生素、糖肽类抗生素vv万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生万古霉素和替考拉明仅对革兰氏阳性菌产生PAE。

它们的。

它们的PAE似系抗生素从结合部位延似系抗生素从结合部位延缓消除的时间。

药物的消除是细菌恢复分裂、缓消除的时间。

药物的消除是细菌恢复分裂、增殖之前所必须出现的。

替考拉明比万古霉增殖之前所必须出现的。

替考拉明比万古霉素产生更长的素产生更长的PAE,这与前者具有更大的亲脂这与前者具有更大的亲脂性性,与细菌结合部位具有更强亲和力有关。

与细菌结合部位具有更强亲和力有关。

3、氨基糖苷类抗生素、氨基糖苷类抗生素vv本类抗生素与核糖体亚单位结合本类抗生素与核糖体亚单位结合,干扰蛋白质干扰蛋白质的合成。

此类抗生素观察到的的合成。

此类抗生素观察到的PAE表示着药表示着药物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再物从结合部位解离、渗透出细菌及核糖体再合成所需的时间。

合成所需的时间。

4、大环内酯类抗生素、大环内酯类抗生素vv它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相它们的抗菌机制虽然与氨基糖苷类抗生素相似似,但其但其PAE产生机制却不同。

曾经观察到红产生机制却不同。

曾经观察到红霉素与肺炎链球菌在低温下接触霉素与肺炎链球菌在低温下接触,其其PAE长达长达24小时仍未消失小时仍未消失,在此期间可以料到红霉素业在此期间可以料到红霉素业已与核糖体解离。

因而红霉素的已与核糖体解离。

因而红霉素的PAE可能是可能是再生成有关蛋白质所需的时间再生成有关蛋白质所需的时间,而不是红霉素而不是红霉素-蛋白质复合物解离的时间。

蛋白质复合物解离的时间。

进一步的研究发现其进一步的研究发现其PAE机制较为复杂机制较为复杂,目前所认识的目前所认识的作用机制可能与以下几点有关。

作用机制可能与以下几点有关。

v1）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续）对细菌的非致死性损伤及细菌靶位的持续结合结合v大环内酯类抗生素的大环内酯类抗生素的PAE机制可能是可逆性机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体地结合敏感菌的核糖体50S亚单位亚单位,造成细菌造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。

据报道蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。

据报道,细菌蛋白的合成直到消除药物细菌蛋白的合成直到消除药物4h后才得以恢后才得以恢复。

因此复。

因此,大环内酯类的大环内酯类的PAE,系药物与核糖体系药物与核糖体不断结合的过程。

不断结合的过程。

2）抑制细菌自溶酶致形态学改变）抑制细菌自溶酶致形态学改变v大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生大环内酯类抗生素可抑制细菌自溶酶的产生和自溶现象的出现和自溶现象的出现,如如2MIC的米欧卡霉素致的米欧卡霉素致金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出金黄色葡萄球菌细胞壁增厚、波浪型外壁出现及隔膜增厚现及隔膜增厚,使这些细胞的体积比正常细胞使这些细胞的体积比正常细胞要大要大1.52倍倍,这种形态学改变造成细菌对宿这种形态学改变造成细菌对宿主免疫机制敏感性的增高主免疫机制敏感性的增高,从而使其修复、恢从而使其修复、恢复和再生长时间延长复和再生长时间延长,产生产生PAE。

）抗生素后促白细胞效应）抗生素后促白细胞效应vPAE期间期间,细菌对多核白细胞细菌对多核白细胞（PMN）敏感性发生改变敏感性发生改变的现象叫做抗生素后促白细胞效应的现象叫做抗生素后促白细胞效应（post-antihiutic-leucocyteeffect,PALE）,它对它对PAE的产生和持续有的产生和持续有重要作用。

研究表明重要作用。

研究表明,一般体内一般体内PAE都较体外为长都较体外为长,推推测这与测这与PMN存在有关。

存在有关。

PALE具有菌株和药物依赖性。

具有菌株和药物依赖性。

红霉素对大肠埃希氏菌的红霉素对大肠埃希氏菌的PALE比比-内酰胺类的要长；内酰胺类的要长；罗红霉素可增加肺炎链球菌对罗红霉素可增加肺炎链球菌对PMN的敏感性的敏感性,对酿脓对酿脓链球菌却没有这种作用；阿齐霉素在链球菌却没有