GMP培训及现场答疑记录Word格式.docx

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9、检验方法的验证情况需在规范规定的第223条项下进行。

其余只是方法的确认，检验方法的确认不是对其选择性进行验证，而是对方法适用性的确认

10企业的注册标准可能是国家给公司发的唯一的标准，但其不得低于国家标准，且应同时执行注册标准。

11、培养基的来源应从可靠的供应商处采购，按照贮存条件进行贮存，每批培养基必须进行灵敏度试验，并有记录，培养基灭菌前后应有明显的标识进行区别。

12、试剂试液的使用期限应有相应的规定，并进行验证/确认。

（新旧批号进行对比即可）

13、对照品使用情况：

企业所有对照品国家有的必须从国家购入。

国家没有的，可请省所进行标化。

自制对照品应有数量，每个包装的使用次数，相关的使用情况的记录、储存情况等，工作用对照品，配制后的对照品（溶液）的使用期限（有效期）应经过验证

14、对照品开启后需多次使用的，易引起吸潮、变质等现象，需对其储存条件及期限进行验证

15、应分别建立物料和产品批准放行的操作规程、明确批准放行的标准，职责并有相应的记录，包括辅料、半成品、成品等的放行，均有操作规程及标准，明确其发现不合格物料，中间产品后需采取的措施及责任

16、持续稳定性考察项目中应包括有关物质，无论标准中是否规定有“有关物质”的检查项目，企业自己建立标准也要做

17、持续稳定性考察方案有QC人员制定方案，并经企业质量负责人批准，考察完成后应进行总结，书写总结报告、保存并定期审核总结报告

18、企业应建立纠正措施和预防措施的相应操作规程，内容规范中有明确的规定

19、质量回顾应全面，范围应包括公用系统、水系统、中间体、成品、物料供应商等

三、确认和验证

1、确认是验证的部分内容，也可能是验证的全部内容

2、企业应成立验证管理的机构和人员，分组进行，每组人员分工明确，包括了实施该项验证工作的关键性人员

3、验证的标准要引述得当正确，应为目前的最新版本。

4、企业对影响产品质量的关键要素是通过风险评估进行确定。

确定后应逐条检查其是否处于可控状态，是否进行了验证和确认。

关键要素涉及设备、工艺操作为关键控制。

6、5、企业可将系统进行分量，分为直接影响系统、间接影响系统和无影响系统。

将设备或仪器仪表分为关键性设备、仪器或其他关键性设备、仪表、仪器；

7、企业的验证内容应全面，至少应包括：

①公用设施的确认或验证。

关键的工艺设备

清洁或消毒灭菌（包括物料、生产环境，水系统等公用工程系统）工艺、方法、效果。

生产工艺

分析方法

部分SOP程序

变更性的再验证

运输过程

储存条件，温湿度分布情况

8、工艺验证：

前验证通常指连续三批，工艺批量应与验证一致，有10%范围上下浮动。

回顾性验证：

包括不合格批次，应当有足够多的批次（通常不少于20批）

同步验证：

一步是对不合格处理过程进行验证

再验证：

a强制性再验证b变更性再验证（通常为3批，属于质量成本，不得少）c定期再验证

9、清洁验证

应为连续三批，并合格

应选择有代表性的品种和设备

如使用化学清洁剂，应明确其成分

设备待清洁时间与清洁参访时间与SOP一致

设备清洁面积可用总和也可单独计算

10、压缩空气的验证有专门的取样设备，经过减压稳定流量后取样。

日常检测只需在出口进行检测。

11、灭菌验证要进行最小量、最大量及中间批量的灭菌效果验证（中药材的乙醇灭菌柜的效果验证）

12、基本药物的电子监管系统应做计算机系统的验证。

四、机构与人员：

是企业比较容易忽视的方面，就同前检查的情况看，每个企业都有减分，是减分最多的章节。

第二是文件.......

1、企业的组织结构图应经公司领导批准，有执行日期及版本号，以红头文件的形式下发或列入质量手册。

2、组织机构图应与现行机构设置一致，包括名称职责等。

3、易发生问题：

有些部门职责不明确，如技术部门，有的企业在生产、有的企业在质量，有的在研发

发生异常情况后，处理的程序职责不明，如发生变更，偏差等应由谁向谁报告，谁来处理、评估。

隶属关系不清楚：

生产车间归谁管；

有提倡单线管、有提倡多头管理。

有部分企业实线归生产部，虚线归质量部、人力资源等

4、培训档案内容应健全：

洁净区卫生人员的卫生培训、岗位操作培训，文件的培训，计量管理人员及计量器具使用人员的培训，化验员岗位等相关于质量有关的关键岗位的培训内容应齐全。

5、企业应有专职人员负责企业的培训，对进厂员工、转岗员工均应进行培训，培训记录集效果评估应有专职人员签字。

6、洁净服应进行编号管理，以便进行追溯，防止发生混淆、漏洗等现象，帽子、鞋等均应纳入管理。

7、洁净区内不得佩戴任何饰物和化妆，其目的是为保护药品及操作者本人。

项链、耳环、长发等均有可能对操作人员形成伤害。

8、有个别企业在制粒时凭手感；

反应戴上手套后无法感知。

这其实反应出企业的生产工艺管理未形成量化指标，只能靠人的感觉，说明工艺不稳定。

5、文件管理

1、文件管理是企业整个管理体系的支撑，是体系执行的基础。

产品的实现过程可分为：

顾客要求、策划、研发、采购、生产、测量、分析和改进、监视测量、数据分析、持续改进、文件化模式等方面。

2、工艺规程由企业生产负责人和质量负责人进行审核和批准。

但分工略有不同，生产负责人对工艺的生产技术过程负责，质量负责人对其法规和流程负责。

3、文件的发放应先培训，然后再执行。

因此文件的批准日期和执行热气之间应进行相应的培训。

4、文件应规定审核日期，定期进行审核，文件的新旧版本号不得同时存在于现场。

发新文件时应同时收回旧文件。

旧文件如果找不到应按照偏差进行管理。

5、文件的电子版一定要存有备份，避免发生异常情况而无法修复。

6、质量标准应制定严谨，内容不得有缺失，物料质量标准中应列入供应商。

印刷性包装材料要附上实样或样稿。

工艺规程内容要详细，要包括该品种的不同的包装形式。

7、原版空白的批生产记录应经生产负责人和质量负责人审核和批准。

8、产品的称量要单独进行复核，单独的含义有两个，一个是复核人单独称量记录。

二是一人称量，另一人监督，分别读数，分别记录并签名。

取二人平均数。

设计的生产记录中应有相应的体现，有空白栏目。

9、批包装记录属于舶来品。

最早从国外引进时适用于一个大批，根据不同客户的要求分装成不同的小批次。

在包装过程中应及时记录，至少每班一次。

10、明文规定的操作规程必须有，如确认和验证，厂房设备的维护.......

11、易出现的问题

软件和硬件没有同步开工，工程技术人员GMP意识淡：

工程已经开始，没有相应的设计验证，如空洞、水系统、压缩空气系统等。

在工程进行过程中，没有收集相关的资质，文件、证书、合格证等，导致文件流失，水系统的内窥镜照片没有在完工前完成，导致组装完成了无法完成。

整体策划不足，倒着做事。

使许多日期、记录不配套，液相图谱有后补的问题，且可查询出许多次修改或重复使用。

SOP的可操作性差：

主要指操作过程不符合逻辑关系，与生产现场的操作实际情况不一致，可操作性差：

如压片工序留在料斗内的剩余物料如何处理。

有部分企业写丢弃，实际不可用。

制药物料在储存期内，就可以并入下一批。

其最后一批剩余的物料要单独存放，但不得超过物料的贮存期限。

写了不做，做了不写；

写的每天检查卫生、地漏、更换消毒液。

现场地漏很脏，很干，消毒液无配制的记录。

文件在复制后要进行确认，内容正确与否，这条在文件中应有规定。

记录不合理：

a关键的工艺操作记录中无关键的工艺参数记录的地方，表格设计不合理。

b对照品处理，如应经干燥后称量等，记录中没有设计前处理的地方。

C红外图谱对比只写简单一致，没有注明有哪些关键的特征峰，容易引起差错。

6、生产厂房及设备

1、药品合格的概念不同以往，以往只是检测合格，现在要求不但是检测不合格，药品必须在符合GMP要求的生产车间进行生产才算合格。

2、厂区的选择应根据当地的含尘量、含菌量，有害物质的含量的检测结果进行确定，否则对产品质量有影响，空调等净化设施容易损坏。

3、厂区设计根据需要设有景观和绿地，执行人物流分开。

有异味或原料药车间等应设在下风向，不同特殊品种、剂型需独立的生产车间，如激素药、肿瘤药、避孕药。

4、厂区设计应便于维护保养，关键区域的照明充足，便于参观和展示，便于企业形象的提升。

5、企业的技术夹层也有可能去检查：

目的是复核工艺管线，察看日常管理情况。

七、生产区

1、基本要求：

洁净区区分合理。

工艺流畅，反复少。

减少物料在参观走廊的运输

物料中转间，缓存靠近操作区

消防的要求

产尘大的要有前宝

要考虑辅尘、吸尘装置

生产设备密闭性

物料运转与接触的密闭性，捕尘间的设置

3、98版GMP：

18~26℃，45~65%，新版未规定

4、应保存竣工图纸，且与现场一致，保证设备维护、设备验证、变更控制的有效性

有的厂房无高效，资料里却有换气次数，涉及到造假

5、称量单位的要求：

单向流，应在专门设计的称量室内进行。

6、取样室的要求：

7、药材与饮片要分开

空调净化系统

功能：

加热、冷却、除湿、加湿。

目的：

保证产品质量，使操作者舒适，提高效率，环境保护、人员保护、产品保护

简介：

1、冷却管含有大量冷却水，要及时清理。

避免微生物污染

2、液态和无水的干燥剂系统要注意考察干燥剂被带入气流中，对暴露产品造成影响的潜在可能。

初效、中效、亚高效、高效

3、过滤器的更换

初：

根据阻力值

中：

同上

高：

根据气流速度

4、高效检漏

5、送风机、循环风机、值班风机。

6、系统送风量。

7、臭氧消毒的浓度、时间、效果验证。

8、高效过滤器完整性测试。

温湿度控制是否与工艺要求一致。

八设备

1、设备档案一定要有。

2、选择适当的清洗、清洁设备，并防止其造成污染源

3、设备进行大修后应进行再确认（不用验证）

4、操作文件a启动前确认。

5、已清洁设备在清洁干燥的状态下存放，防止设备清洗后被污染。

设备清洗完不能随意晾干，或晾干时间。

6、设备使用日志、内容应齐全（86条）应有名称、规格批号。

9、校准

应有操作规程，管理人员，基准物质。

无法拆卸的设备如何校验：

压缩空气的使用：

终端要有过滤器（最好是除菌过滤器）

含水量

含油量：

0.01mg/m3

含尘粒量：

含菌量：

CO2.CO：

0.005ppm

每年验证时做一次即可（口服固体制剂）

验证时的仪器如不常用，可以借

10、制药用水

二级反渗透的水可以进行循环利用

电导率值与温度有关，记录时要一定记

管道安装前做内窥镜检查

验证时要选择最差点进行关注

答疑：

1、对厂房、设备、共用的风险进行评估

2、D级只做粒子的静态

3、收膏、饮片粉碎等按洁净区管理：

密闭、通风，但他不是洁净区

物料与产品

共7节，35条

检查重点：

所有物料与产品均要具有可追溯性

1、印字上的油墨符合食用级要求

2、？

包材的检验：

企业选对自己产品质量影响大的，其他可委托？

3、？

制剂厂家应对进厂原料加检有机溶媒残留项目。

如原辅料的杂质检测项目

4、！

销售记录应改为发运记录

5、不合格物料的处理文件，记录（一批也没有不现实）区域应够放一批

6、特药的运输：

咖啡因和供应商协议说明，确保安全

7、进厂检验中如对供应商进行充分评估，长期供货无隐患，可采取逐件进行校对确认

8、取样应有授权书

9、？

企业接收时应设定自己的批号，供应商有批号是否可继续使用供应商的批号

10、！

称量和配料必须由指定人员，指定人员培训中有培训，文件应有规定这个内容

11、GMP是全员参与，改变以往质量、管理人员跟着、抢答等。

检查员反感，也容易出错，也不可能什么都知道

12、称量的顺序：

活性成分高的，放在后面称，文件中有规定

中间产品和待包装品

中间产品的储运期限没有规定并进行确认

包装材料

1、包材版本的管理纳入GMP管理，杜绝游离之外

2、切割性包装材料应分别置于密闭容器中储存

3、贮存条件应符合物料储存要求

4、成品储存＜20℃，生产过程中未规定，也未规定车间的生产时限

产品回收

1、不合格产品必须有效的物理隔离，不能只划线了

2、前一批或数批的符合要求的一部分或全部加到另一批次的操作

a.预先批准，评估是否可以进行

评估质量，批准的SOP，保存记录，批号按旧批号执行

制剂可以回收及返工。

回收物流是合格的，返工是不合格的物料

退货应有操作过程，企业有正常退货可以理解，做好记录

生产管理

1、符合许可和注册要求

2、批号是唯一的，不包产品，规格应不能用重号

3、物料平衡记录和文件规定不一致或已超出规定并进行偏差调查

4、收率计算不得代替物料平衡计算

5、有异常情况也要按偏差处理：

停电、停水

6、成品贴签前的保护

答疑

1、内包材企业可根据情况检部分，但必须有厂家的检验报告书

2、包衣用色素应全项检测：

物料全检

3、中药材投料必须用饮片，可与临床医疗机构的不同，但必须进行挑拣等且符合本身品种工艺要求

4、企业必须制定自己物料批号，不能使用供应商的批号（如供应商同一批号分两次进的无追溯）

5、物料待验不必用单独区域，但必须有效措施保证物料的不混淆

6、每个最小包装材料进行鉴别或核对

首进供应商每件抽

老客户对供应商进行考察，可逐件进行核对

7、物料代码和批号必须写

8、仓储区的原辅料必须每件贴上状态标识

9、物料超过有效期，经复检合格的，该物料

10、复核的过程应分别读数，分别签名

11、待包装产品可否包括在半成品中，待包装产品不同于半成品

12、中药颗粒剂收率为70%，每批有30%的细粉，需加入下一批工序，长期这种情况，是否不必做稳定性考察。

但70%收率过低，说明该品种的收率太低，工艺存在问题

13、总混用设备小，采用交叉混合并验证是否可行，新版规定是不可以的，必须采用同一混合设备，不符合规定

14、每批产品必须做物料平衡，它不能用产品收率来代替

15、批记录中应包括偏差和纠正措施等的相关记录

16、大清场、小清场

17、成品待验和外包装在一间可以吗？

可以，空间允许即可

18、超过复检期的必须请验和评估

19、会型形式D级不用做

20、外型不合格的铝塑板可进行返工

21、称量分别记录

委托生产、委托检测及自检

质量目标：

产品一次合格率

委托生产：

需要派驻人员对受托方进行现场监控

1、成品不得委托检测，原辅料

委托合同内：

原辅料购进双方均可，但委托方保证物料质量，双方责任、义务、监督责任

2、受托方必须按工艺进行验证，委托方必须进行稳定性试验（企业可选加速和长期）

3、受托方原辅料等供应商发生变更，按程序走（委、受方都要签字）驻场监督员必须有相应的资质，以上事项必须有相应的文字规定

受托方：

验证、风险等GMP管理情况，自检应包括它，工艺及放行需要双方签字

4、委托检验：

若受托方检测原、辅料，委托方必须派人监督、检测全过程，检测过程无记录

5、不允许委托：

原料药、抑菌制品、血液制品、中药无菌制剂、生物制剂、中药注射剂

国家局审批：

注射剂

延期申报资料：

产品发运与召回

安放：

配货、运输、出库、记录内容一定要齐全，需要有联系方式，地址要统一，物流购进发票，成品发运记录及发票随货同行，也要和成品出库记录一致

药品合箱：

最多只限2个批号

发运合同也要进行审核

《药品召回管理办法》（国家药监局29号令）

自检

自检人员选择：

客观、公正，熟悉GMP及公司运营情况有较强的口头及书面表达能力，对受检部门有业务指导作用

首次会议：

参会人员：

生产、质量、检查组，受检部门及关键岗位质量授权人

会议内容：

检查安排，检查分工，时间安排

现场检查：

1、逐条检查，不能遗漏

2、检查及受查人对意见形成共识

3、记录要齐全

4、检查组成员组成：

考虑专业性、本部门回避

自检报告：

现场双方签字认可

末次会议：

自检完毕后召开，自检结果及后续的纠正和预防措施，有必要的话要进行跟踪。