对TKI耐药的EGFR突变NSCLC治疗.ppt

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对对TKI耐药的耐药的EGFR突变突变NSCLC治疗治疗武汉大学人民医院武汉大学人民医院戈伟戈伟NSCLC治疗概况治疗概况目前转移性目前转移性NSCLC的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础的一线治疗仍以含铂双药化疗为基础靶向靶向HER家族尤其是家族尤其是HER1或或EGFR的抑制剂对的抑制剂对NSCLC的的治疗带来了重大变革，尤其对携带治疗带来了重大变革，尤其对携带EGFR突变基因的突变基因的NSCLC患者有效患者有效其中已上市的药物有其中已上市的药物有2种：

吉非替尼和厄罗替尼，它们的种：

吉非替尼和厄罗替尼，它们的一线治疗适应症严格局限于携带一线治疗适应症严格局限于携带EGFR突变的患者突变的患者第二代第二代TKIs如如afatinib和和dacomitinb（抑制（抑制HER2和和HER3）正在研发）正在研发西妥昔单抗（一种西妥昔单抗（一种EGFR单抗），仅在美国获批单抗），仅在美国获批CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009晚期晚期NSCLC一线治疗选择一线治疗选择CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009原发性耐药与继发性耐药原发性耐药与继发性耐药一般中位进展时间为一般中位进展时间为9-13个月个月原发性耐药：

疾病进展出现在原发性耐药：

疾病进展出现在TKI治疗的前治疗的前3个月个月发生率发生率10%，一般为，一般为49.6%；机制未明，可能与；机制未明，可能与T790M、KRAS、PI3K突变，突变，ALK重排，或重排，或PTEN缺失相关，或包含缺失相关，或包含SCLC成分成分继发性耐药：

疾病进展出现在继发性耐药：

疾病进展出现在TKI治疗治疗3个月之后个月之后机制：

外显子机制：

外显子20中的选择性耐受基因中的选择性耐受基因T790M突变占突变占63%，其，其它如它如c-met（5%）、或）、或HER2（13%）扩增，和腺癌转化为）扩增，和腺癌转化为SCLC（3%）比较少见；未检测到）比较少见；未检测到PIK3CA、AKT1、BRAF、HER2、KRAS、MEK1、或、或NRAS的获得性突变。

的获得性突变。

4%的患者可能发生多种机制的联合的患者可能发生多种机制的联合CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009EGFR-TKIEGFR-TKI获得性耐药标准获得性耐药标准l已应用已应用EGFRTKI单药治疗单药治疗l满足以下一条或两条：

满足以下一条或两条：

肿瘤检测到敏感性的肿瘤检测到敏感性的EGFR突变突变达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定达到临床完全或部分缓解，或者疾病稳定6个月以上。

个月以上。

l在过去在过去30天内应用天内应用TKI继续治疗，出现继续治疗，出现RECIST或或WHO标准的疾病进展。

标准的疾病进展。

l尚未使用新的治疗。

尚未使用新的治疗。

DavidJackman,etal.JCO,2010.TKI耐药的治疗耐药的治疗原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据据CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009TKI耐药的治疗耐药的治疗原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数原发性耐药患者的治疗尚无循证医学数据据继发性耐药类型继发性耐药类型T790M突变突变c-met扩增扩增EGFR下游信号通路发生分子改变下游信号通路发生分子改变TEM亚型和组织学转化亚型和组织学转化CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009继发性继发性TKI耐药实际治疗中的问题耐药实际治疗中的问题1何种进展类型？

何种进展类型？

2潜在的进展机制？

潜在的进展机制？

3需要重新做活检吗？

如果需要，做哪里？

需要重新做活检吗？

如果需要，做哪里？

4当前有哪些治疗选择？

当前有哪些治疗选择？

可以继续可以继续TKI治疗吗？

可以和化疗联合吗？

治疗吗？

可以和化疗联合吗？

未开始化疗应该继续未开始化疗应该继续TKI治疗吗？

治疗吗？

需要增加需要增加TKI剂量、换一种剂量、换一种TKI、或用了一段时间化疗后再开、或用了一段时间化疗后再开始始TKI治疗？

治疗？

CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一、进展类型一、进展类型发生了多处进展的患者，需要系统治疗；发生了多处进展的患者，需要系统治疗；单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、单部位进展的患者可以从局部治疗（手术、放疗、或放疗、或射频消融）中获益射频消融）中获益脑转移灶似乎仍具有脑转移灶似乎仍具有TKI敏感性且可行头部放疗，不敏感性且可行头部放疗，不需要停需要停TKI随访期需行脑随访期需行脑MRI来排除脑转移情况来排除脑转移情况CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009TKI进入血脑屏障的可能机制进入血脑屏障的可能机制Jamal-HanjaniM,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:

93844.EGFRTKI在脑转移在脑转移NSCLC中的疗效中的疗效研究研究治疗药物治疗药物患者选择患者选择阶段阶段例数例数RR（%）生存期生存期未选择患者未选择患者Ceresolietal.吉非替尼吉非替尼欧洲欧洲II4127PFS3mWuetal.吉非替尼吉非替尼东亚，腺癌东亚，腺癌II4032PFS9m经选择患者经选择患者Hottaetal.吉非替尼吉非替尼东亚东亚II5743Portaetal.厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变突变II6982OS12.9mKimetal.吉非替尼或吉非替尼或厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变，东突变，东亚，腺癌亚，腺癌II2370PFS6.6m，OS19.8mLietal.吉非替尼吉非替尼EGFR突变，东突变，东亚亚II11089Wuetal.厄罗替尼厄罗替尼EGFR突变，东突变，东亚，和亚，和/或腺癌或腺癌II4856PFS23.2mKimetal.吉非替尼或吉非替尼或厄罗替尼厄罗替尼东亚，非吸烟，东亚，非吸烟，腺癌腺癌II2374PFS7.1m，OS18.8mJamal-HanjaniM,etal.ClinicalCancerResearch2012;18:

93844.二、潜在的进展机制？

二、潜在的进展机制？

先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的先确认患者用药的依从性，排除可能影响药物疗效的因素因素消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄消化问题、食物摄取阻碍吉非替尼吸收、开始吸烟、摄入厄罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物罗替尼的质子泵抑制剂、或与代谢同样细胞色素系统的食物或药物相互作用等或药物相互作用等原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有原发肿瘤部位缓慢进展的病例，可能有EGFR的耐药的耐药（如（如T790M耐药突变）耐药突变）原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病原发肿瘤部位快速进展、以及其他部位发生转移的病例，可能有不同于例，可能有不同于EGFR信号通路的耐药机制信号通路的耐药机制非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示非常快的进展伴随大的纵膈淋巴结可能提示“转化转化”为小细胞肺癌为小细胞肺癌SCLCCadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009三、需要重新活检吗？

如果需要，三、需要重新活检吗？

如果需要，做哪里？

做哪里？

活检对目前的临床实践治疗无影响活检对目前的临床实践治疗无影响但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的但是，获得一个肿瘤标本可以更为容易的理解主要的耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研耐药的机制，以指导治疗或指导患者进入其它治疗研究究活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析活检样本须足够大才能进行全面的耐药机制分析CT或超声引导的活检优于细胞学检查或超声引导的活检优于细胞学检查骨转移灶更适合选择细胞学检查骨转移灶更适合选择细胞学检查胸腔积液、或胸膜、脑膜胸腔积液、或胸膜、脑膜/脑受累也适合进行细胞学检查脑受累也适合进行细胞学检查微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（微创手术如纵膈镜、胸腔镜或标准手术（39%的重新活检）的重新活检）血浆血浆/血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些血清、或循环细胞的分子测试敏感性要差一些CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009第第1010届中国肺癌高峰论坛届中国肺癌高峰论坛（2013.3.82013.3.8）共识二共识二对于对于EGFR-TKIs耐药的突变型肺耐药的突变型肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。

制，鼓励患者参加相应的临床试验。

共识级别：

共识级别：

2A四、当前治疗选择四、当前治疗选择一线治疗采用一线治疗采用TKI的患者，推荐含铂双药化疗的患者，推荐含铂双药化疗贝伐单贝伐单抗抗其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中其它一线治疗方案及后续治疗策略的研究正在进行中CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009CadranelJ,etal.CritRevOncol/Hematol（2013）,http:

/dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2013.06.009一线治疗中在研的新分子药物一线治疗中在研的新分子药物研究分子研究计划I/II期NCT01513174OlaparibPARP抑制剂（阿斯利康）吉非替尼olaparibII期NCT01562028厄罗替尼贝伐单抗厄罗替尼贝伐单抗II期NCT01024413厄罗替尼吉非替尼EGFR外显子21突变的患者中：

厄罗替尼vs.吉非替尼II期NCT01556191氟维斯群抗雌激素（阿斯利康）女性患者：

吉非替尼氟维斯群II期NCT01469000培美曲塞（礼来）吉非替尼培美曲塞II期NCT01763385厄罗替尼诊断时有症状的脑转移患者：

厄罗替尼同步vs.序贯头部放疗IIb期NCT01466660阿法替尼pan-HER1、2、4抑制剂（勃林格殷格翰）阿法替尼vs.吉非替尼II期NCT01131429厄罗替尼顺铂/多西他赛厄罗替尼vs.顺铂/多西他赛，进展后交叉III期NCT01774721D