安国红工艺验证.ppt

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生命周期内的工艺验证生命周期内的工艺验证安国红安国红华北制药集团华北制药集团主要内容主要内容n一、一、FDA工艺验证工艺验证n二、工艺验证进展与挑战二、工艺验证进展与挑战n三、思考三、思考FDAFDA工艺验证工艺验证产品测试与患者安全保证产品测试与患者安全保证n在在1970-71期间爆发阴沟肠杆菌与欧文期间爆发阴沟肠杆菌与欧文氏菌污染大容量注射剂瓶事件氏菌污染大容量注射剂瓶事件n在灭菌后冷却过程中水分渗入瓶螺旋盖下在灭菌后冷却过程中水分渗入瓶螺旋盖下空间所导致空间所导致n显示检测与工艺监控不足以保证产品质量显示检测与工艺监控不足以保证产品质量4验证的目标是什么验证的目标是什么?

nCompliance符合性符合性n符合药政要求符合药政要求nQualityAssurance质量保证质量保证n对该产品保持安全对该产品保持安全,纯度纯度,有效有效,含量含量,鉴别的关键质鉴别的关键质量属性的信心或保证量属性的信心或保证nProcesseffectiveness工艺有效性工艺有效性n工艺运行工艺运行,有效有效,高效高效,优化优化51987年FDA工艺验证指南n反映行业最佳实践n定义工艺验证为:

n工艺验证是建立提供特定工艺能始终如一地生产符合预定规格标准与质量特性产品的高度保证的文件证据n同时定义了:

n同步,前瞻,回顾验证（偶然发生）n安装,工艺与产品性能确认n最差情况n重新验证6如果你三次将某事做好，如果你三次将某事做好，则你可以始终用这种方式做好则你可以始终用这种方式做好!

Realy?

“再多的实验也无法证明我是对，再多的实验也无法证明我是对，但仅一个实验就可以证明我是错的。

但仅一个实验就可以证明我是错的。

”AlbertEinstein工艺验证定义与概念nProcessvalidationisestablishingdocumentedevidencewhichprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspre-determinedspecificationsandqualitycharacteristics.工艺验证是建立一个提供特定工艺将能始终如一地生产满足预定质量标准与质量特性产品的高度保证的文件证据-87FDAProcessValidationGuidance87年FDA工艺验证指南n既然工艺验证可提供高度保证,为什么还有工艺失败?

8n因为发生事情ControlofStuff事情控制=ProcessVariation工艺变量nVariation变量=inconsistency不一致=lackofprediction缺乏预测=uncertaintyofoutcome输出不确定=lackofassurance缺乏保证=non-compliance不符合n偏差是缺乏一致性,其表明有不期望的变量n目标是零偏差。

9生命周期方式验证原因生命周期方式验证原因n对工艺理解是工艺控制的关键n在开始时既没获得足够了解来明确预测结果n也不会通过中间或最终工艺测试获得足够的了解10如果仅如果仅3批工艺验证，工艺知识和理解远远不够批工艺验证，工艺知识和理解远远不够验证验证:

挑战与控制工艺变量与风险挑战与控制工艺变量与风险FDA工艺验证指南n2008年11月工艺验证:

一般原则与惯例（草案）n2011年01月工艺验证:

一般原则与惯例（最后版本）1112初期阶段近代当今19701970年年,拜尔斯拜尔斯和洛夫和洛夫提出的提出的验证概验证概念念FDA工艺验证指南87年05月版0808年年1111月月,FDAFDA工艺验工艺验证指南证指南修订草修订草案版案版FDA工艺验证指南11年01月最终版工艺验证定义与概念nProcessvalidationisestablishingdocumentedevidencewhichprovidesahighdegreeofassurancethataspecificprocesswillconsistentlyproduceaproductmeetingitspre-determinedspecificationsandqualitycharacteristics.工艺验证是建立提供特定工艺将持续产生一个符合预定规格标准与质量属性产品高度保证的文件证据n87FDAProcessValidationGuidance87年FDA工艺验证指南ndefinedprocessvalidationsasthecollectionandevaluationofdata,fromtheprocessdesignstagethroughoutproduction,whichestablishesscientificevidencethataprocessiscapableofconsistentlydeliveringqualityproducts工艺验证定义是收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产数据,用这些数据来确立科学证据,证明该工艺能够始终如一地生产出合格产品n11revisiontoFDAProcessValidationGuidance11年FDA工艺验证指南修订版13生命周期阶段方式第一阶段工艺设计第二阶段工艺确认第三阶段持续工艺确证商业分销工艺验证“新”定义15工艺开发工艺验证商业化生产工艺验证工艺设计ICH-Q8&Q9工艺性能确认持续工艺/质量确证GLP第二阶段第三阶段商业化提交文件第一阶段FDA2011版工艺验证指南nFDA-processvalidation-Jan2011.pdfnI.简介简介nII.背景背景nA.工艺验证与药品质量工艺验证与药品质量nB.工艺验证方法工艺验证方法nIII.工艺验证的法规和监管要求工艺验证的法规和监管要求nIV.建议建议nA.工艺验证的总体考虑工艺验证的总体考虑nB.第一阶段工艺设计第一阶段工艺设计n1.建立和捕获工艺知识与理解建立和捕获工艺知识与理解n2.建立工艺控制策略建立工艺控制策略nC.第二阶段工艺确认第二阶段工艺确认n1.厂房设计以及公用设施与设备确认厂房设计以及公用设施与设备确认n2.工艺性能确认工艺性能确认n3.工艺性能确认（工艺性能确认（PPQ）方案）方案n4.工艺性能确认（工艺性能确认（PPQ）执行与报告）执行与报告nD.第三阶段持续的工艺确证第三阶段持续的工艺确证nV.工艺性能确认（工艺性能确认（PPQ）批次的同步放行）批次的同步放行nVI.文件记录文件记录nVII.分析方法分析方法n术语术语n参考资料参考资料第一阶段工艺设计第一阶段工艺设计（ProcessDesign）n定义：

基于通过开发或放大活动获得的知识确定义：

基于通过开发或放大活动获得的知识确定商品化制造工艺。

定商品化制造工艺。

n目的：

设计适合可以始终如一地产出符合其质目的：

设计适合可以始终如一地产出符合其质量属性产品的商品化生产制造工艺。

量属性产品的商品化生产制造工艺。

n两项任务：

两项任务：

1、建立和捕获工艺知识与理解、建立和捕获工艺知识与理解（工艺开发）（工艺开发）2、建立工艺控制的策略、建立工艺控制的策略n工艺设计的输出：

工艺设计的输出：

n1、商品化生产的、商品化生产的GMP文件：

文件：

SOP、批生产记录、检验记录等、批生产记录、检验记录等n2、完整的工艺流程：

、完整的工艺流程：

工艺流程图应说明每一个单元操作，以及其它加工工艺流程图应说明每一个单元操作，以及其它加工材料输入（例如加工助剂）和预期输出（即在加工材材料输入（例如加工助剂）和预期输出（即在加工材料和料和成品）。

成品）。

工艺流程考虑每个单元操作工艺流程考虑每个单元操作n工艺要求（原料,规模及操作顺序）n设立工艺参数点与范围n所有物流的标识与数量n检验，取样及中间工艺控制n产品储存时间与条件n工艺步骤的预计收率与时间n设备大小（如色谱柱与过滤单元每一项）n生产与产品成分特定鉴别n重现工艺所需的其它信息19工艺设计步骤工艺设计步骤TargetProductProfile目标产品概况ControlStrategy控制策略控制策略TT技术转移技术转移QualityTargetProductProfile质量目标产品概况CriticalProcessParameters关键工艺参数CriticalQualityAttributes关键质量属性TargetProductProfile目标产品概况QualityTargetProductProfile质量目标产品概况QualityAttributeCriticality质量属性关键性早期开发报告工艺流程图工艺描述初始参数分类工艺特性/耐用性研究实验最终参数分类工艺控制策略建立目标产品概况（TPP）:

nIndicationsandUsage适应症与用法nDosageandAdministration剂量与给药nDosageFormsandStrengths剂型与含量nContraindications禁忌症nWarningsandPrecautions警告与注意事项nAdverseReactions不良反应nDrugInteractions药物相互作用nUseinSpecificPopulations特定人群使用nDrugAbuseandDependence药物滥用与依赖性nOverdosage超剂量nDescription描述nClinicalPharmacology临床药理学nNonclinicalToxicology非临床毒理学nClinicalStudies临床研究nReferences参考nHowSupplied/StorageandHandling如何供应/储存与处理nPatientCounselingInformation患者质询信息nSpecifiestheoverallintentandlabelingconceptsthatarethegoalsofthedrugdevelopmentprogram.药物开发程序目标特定药物开发程序目标特定的总体意图及标签概念的总体意图及标签概念nOutlinesthespecificstudiesintendedtosupportthelabelingconcepts.概述支持标签概念的特定研究nAssistssponsorinconstructivedialoguewiththeFDA,givinginformationaboutthedrugataparticulartimeindevelopment.协助发起人与FDA进行建设性对话,给出在特定时间该药物的有关信息22建立质量目标产品概况（QTPP）“Aprospectivesummaryofthequalitycharacteristicsofadrugproductthatideallywillbeachievedtoensurethedesiredquality,takingintoaccountsafetyandefficacyofthedrugproduct最理想是实现一个药品质量特性前瞻性的总结，以确保所需的药品质量,同时考虑安全性与有效性”CapturesallrelevantqualityrequirementstoachievetheTargetProductProfile（TPP）捕捉所有相关的质量要求来达到目标产品