ISO11737 1评估产品中的微生物数量中文版Word格式.docx
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作为国际标准的出版社，必须得到至少75％的成员国的投票同意。
国家标准ISO11737-1是技术委员会ISO/TC198（“保健护理产品灭菌”组织名称）制定的。
它建立在CEN技术委员会204（医疗器械灭菌）第五工作小组制定的三个欧洲标准的基础之上的。
．
ISO11737-1由以下几部分组成。
总标题是：
医疗器械的灭菌——微生物学方法
——第1部分：
产品中微生物数量的估算
——第2部分：
在灭菌过程验证中实施的灭菌效果测试
附加部分以后发表。
ISO11737中的附录A、B、C部分仅提供信息。
简介
无菌产品是没有活体细菌的产品。
国标标准对于保健护理类产品的灭菌要求是当它需要提供灭菌产品时，产品外观已通过所有实践手段，使该保健护理产品的微生物污染源减至最小。
即使如此，在按照质量体系标准要求条件下生产的保健产品，在灭菌以前就已经有细菌了－尽管数量很少。
像这样的产品就属于未灭菌的。
而灭菌的过程就是抑止微生物的污染，并将未灭菌产品转化为灭菌产品的过程。
通过采用物理和/或化学试剂的方法对保健护理产品进行灭菌，常常是一种近于指数的关系；
这种方法不可避免的总有一些细菌不管作了何种消毒或是灭菌处理都有存活的可能性。
对于给定的处理方法，细菌存活的可能性决定于细菌的数量、抵抗能力和在灭菌过程中细菌所生存的环境。
经过灭菌后的产品中的任何一个产品的灭菌情况都是无法保证的，而一定数量产品的灭菌情况必须根据这些产品中含有细菌的产品的可能性决定。
参照ISO90001和ISO9002,保健护理的产品的质量体系要求包括设计/开发、生产、安装和保养等。
在ISO9000系列标准中指出：
如果有些结果无法在产品检验和测试中得到验证，那么这些生产过程就被称为“特殊”。
因为灭菌处理的有效性没有通过产品的检验和测试得到验证，因而灭菌也称为“特殊”过程。
因此，灭菌过程必须在使用之前确定其有效性，每一次的灭菌处理要按常规操作，并且设备要进行适当的维护。
国际标准已对保健护理产品灭菌过程的日常监控作了规定（见ISO11134、ISO11135、ISO11137），并提供了明确的处理步骤。
然而，必须清醒地认识到，在适当的验证和有效控制之下的灭菌处理，不仅关系到产品灭菌的有效验证和日常监控，也关系到产品的预期用途。
的确，对于灭菌过程的有效验证和常规控制，还应重视微生物方面的挑战，如微生物的数量、识别及其性质。
预灭菌的微生物污染源途径众多，因此，必须注重给出的一系列要素，包括原材料或成分的微生物状态，它们的存储情况，以及产品在生产、安装和包装环境中的控制。
术语“生物负荷”通常用于说明存在于材料或产品中的存活微生物的数量。
确一般使用已规定的技术来确因此在实际操作中，定正确的生物负荷是不可能的。
定存活的数量。
评估正确因素的应用是通过存活数量和在材料和产品中的生物负荷相联系来实施验证的。
对生物负荷的了解来源于对微生物污染物水平的调查。
生物负荷评估是以若干分散情况的一部分执行的：
a）对灭菌过程的评估和再评估，生物负荷评估与灭菌条件下的范围直接有关；
b）对灭菌过程的评估和再评估，不仅与生物负荷评估直接有关，也与相应的生物负荷知识有关；
c）无菌产品生产过程的日常控制，灭菌评估如a）所示；
d）无菌产品生产过程的日常控制，灭菌评估如b）所示；
生物负荷评估可作为生产保健护理产品的质量体系的组成部分：
e）全面的环境监控程序；
f）在去除微生物过程中洁净处理的有效性的评估；
g）对非灭菌但微生物洁净产品处理的监控；
h）对原材料、组成部分和包装的监控。
医疗器械的生物负荷评估一般由四个部分组成：
——从医疗器械中去除微生物；
——独立的微生物转移到培养状态；
——在生物负荷研究中因素的正确应用，决定于从已灭菌数量计算生物负荷的评估。
规定一种在所有情况下都能去除微生物的方法是不可能的。
因为保健护理产品设计范围和材料构成的广泛。
而且，列举的状态也受到不同污染物的影响。
ISO11737的这部分规定了应用于生物负荷评估的一般准则。
ISO11737的部分附录提供了额外的指导（附录A）和用于该技术的方法（附录B）。
医疗器械的灭菌——微生物学的方法
产品中微生物数量的评估
1范围
1.1ISO11737这部分专门规定了应用于医疗器械及其部件、原材料或包装上微生物的评估。
此评估列举微生物的数量和特征两部分。
注：
1在常规操作前，应先验证产品上微生物数量的评估技术。
在特征化期间识别其技术水平是必要的，取决于数据产生的使用。
2ISO11737的附录提供用于验证所选择技术的概要方法的指导。
1.2ISO11737这部分不适用于病毒（细菌）污染的计数或鉴定。
ISO11737这部分不适用于生产医疗器械环境的微生物的监控。
注3：
应关注与质量体系有关的国际标准（见ISO9001和ISO9002），其中介绍了生产各个阶段的监控，也包括灭菌的过程。
ISO11737这部分并不要求在生产且在本标准的适当地但在该体系的某些部分有要求，期间具备完善的质量体系，
方引用了一些。
2参考文献
以下标准中包含的条款，不仅在本标准中作为参考标准，也是构成ISO11737这部分的条款。
公布出版后，本版本即时生效。
所有的条款都能作进一步修改，我们鼓励在基于ISO11737这部分条款下达成协议的各方调查、应用标准最新版本的可能性。
ISO和IEC的成员保留当前有效的国际标准的注册登记。
ISO9001:
1994——质量体系，在产品设计、开发、生产、安装和服务方面的质量保证体系。
3定义
以下的条款和定义应用于ISO11737的这部分。
3.1生物负荷：
在产品和/或包装上存活的微生物数量。
3.2生物负荷评估：
对于微生物数量所建立的值，通过一种应用于可存活的计算方法或灭菌前的计算，来获取有效因素的补偿。
3.3特征：
微生物构成广泛分类中的一般过程。
注4：
依照菌落、细胞形态、染色性和其他特性分类。
3.4校正因素：
应用可存活计算方法或灭菌前计数的数值，以补偿从产品或因生产而产生生物负荷的微生物的不完全去除的评估方法。
3.5培养条件：
列举组合的条件，包括用于促进微生物生长和繁殖的随着时间生产的培养基和孵化温度。
3.6医疗器械：
单独或组合使用的任何仪器、设备、器具、材料或其他物品，包括适合应用的软件，预期用于人体的目的：
——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；
——对损伤或残疾的诊断、监护、治疗、缓解或补偿；
——对解剖或生理过程的研究、替代或修正；
——妊娠控制；
这些并不能通过生理学、辐照免疫效应或新陈代谢的方法达到人体体表或体内的主要预期作用，但能通过这些方法来加强人体的功能。
3.7灭菌前的计算：
在灭菌前的可存活计算。
3.8产品：
用于描述原材料、中间产品、组合配件和最终医疗器械的通用术语。
3.9提取效率：
从产品去除微生物的特定技术能力的测量方法。
3.10重新评估：
确定已建立的一系列程序文件的验证。
3.11取样项目份额：
规定测试的保健护理产品单位的份额。
3.12验证：
用获取、记录和解释其结果的程序证明产品的生产符合预先确定的技术规格。
注5：
在评估生物负荷的条文中，“过程”是测试的方法，“产品”是测试的结果。
对生物负荷评估技术的有效性是由一系列有效性调研和测试方法的再现性组成。
3.13可存活的计算：
在既定的培养条件下，根据离散的菌群的生产来估计微生物的数量。
注6：
一个离散的菌群并不来源于一个单独的存活微生物。
概要4
4.1证明文件
4.1.1对于已使用的测试技术的文件程序和说明所有有关设备的使用和运用应当是有效的。
这些程序和指导文件应如同在ISO9001中规定的受到控制和批准。
4.1.2ISO11737这部分要求的程序和说明应当有效地执行。
4.1.3计算和数据的转化过程应当适当地检查。
注7：
如果用电子数据处理技术进行计算，应在使用前验证该软件的有效性，并保留相关记录。
4.1.4所有原始的观察、计算、衍生的数据和最终报告的记录应如同ISO9001规定的保留。
记录包括所有涉及取样、制备和测试人员的身份。
4.2人员
4.2.1负责生物负荷评估的专业人员应符合ISO9001规定要求。
4.2.2评估人员的培训必须按文件程序规定执行。
有关的技术人员的资格、培训和经历的记录必须保留。
4.3设备
4.3.1进行专门测试和测量的正确性的所有设备必须是有效的。
4.3.2应按文件规定对所有要求有计划的设备进行维护保养，且保养记录必须保留。
4.3.3应建立并保持一个有效的设备的标准体系以使设备满足测量和控制的功能。
该标准体系必须符合ISO9001规定。
4.4培养基和材料
对于用于生物负荷评估的材料的制备和灭菌，应当采用建立和形成文件的方法，包括进行适当的质量测试。
注8：
适当的质量测试包括对成批培养基/每批培养基的生长情况的测试。
5产品单位的选择
5.1产品单位的选择
接受测试的产品的选择和获取必须建立在确保该产品是日常生产中具代表性的基础之上的。
5.2取样产品份额（SIP）
如果取样产品份额少于整个的产品单位，那么应当选择整个产品单位中具代表性的微生物。
如果证明微生物是均匀分布在产品上的，那么取样份额就可从任何部分选择。
如不能证明这点，那么取样份额应从产品的若干部分中选择。
注9：
对于灭菌过程的验证和日常控制的要求所定的标准应当规定SIP的适当准则。
6技术选择
6.1对于一个已确认的产品，如果去除可存活的微生物是技术的一部分，那应考虑和记录产品中与其有效性有关的因素。
这些因素包括：
a）去除微生物污染物的能力；
b）污染微生物的可能种类及其所处产品上的位置；
c）去除微生物污染物存活能力方法的有效性；
d）已测试的产品的物理或化学性质。
6.2如果被测试产品的物理或化学性质（见6.1条的d项）可能被释放的物质有去除此类物必须使用一种方法来中和、害地影响所检测的微生物的数量或类型，
质的释放。
如果这种方法不可能，就应使此类物质的影响降至最低。
这种方法的有效性必须得到验证。
注10：
附录B中说明了去除微生物或微生物固定物的评估方法。
6.3在考虑可能出现的微生物种类的情况下，选择培养基的条件。
这种考虑的结果和决定的基本原理应形成文件记录。
6.4选择的技术应符合条款7的规定。
7技术的验证
7.1生物负荷评估的验证的每个程序都应形成文件。
7.2验证程序包括以下几部分：
a）如果去除产品中微生物是技术的一部分，应包括这个技术有效性的评估；
b）用于类据去除微生物的技术的有效性评估，包括微生物的计算技术和培养条件，以及；
c）为计算校正因素所使用方法的提取率的建立。
注11：
附录B说明了用于生物负荷评估技术的验证方法。
7.3在常规方法中的任何变化应进行评估。
这种评估包括：
a）变化的评估；
b）校正方法分提取率的建立。
注12：
此种变化的评估指出，之前的验证和提取率仍然有效。
7.4定期评审此验证和任何之后的再验证数据，并且确定再评审的范围，且形成记录文件。
验证和再验证的程序应当记录文件，并且保留再验证的记录。
部门签署。
/验证报告应当有制备、评审和接受该原始验证报告的同一职务．
8技术的运用
8.1灭菌前的计算应按照文件中的取样计划、规定的取样频率和取样大小执行。
8.2如果在进行灭菌前计算时，隔离出一些不常遇见的污染物，应当记录文件。
污染物对生产过程的影响及其灭菌过程的有效性应当考虑并形成记录文件。
8.3对于灭菌前的计算或生物负荷评估可接受的限度，应建立在之前的数据基础上并形成文件。
如果超过限度，那么应按照ISO9001的规定，采取校正措施。
注13：
在应用微生物学数据建立的辐射灭菌的灭菌剂量中（见ISO11737:
1995中的附录B和ISO13409），灭菌前的计算可用于选择灭菌的验证和剂量。
8.6如果根据生物负荷评估来确定灭菌过程的处理范围，则：
a）如果超过可接受的限度，应考虑灭菌保证的效果；
b）不常见污染物的特征，包括污染物对灭菌过程的抗力的评估。
因污染物对灭菌过程的强抗力而在产品上产生的后果，应当考虑灭菌保证的效果。
所有这些考虑应形成文件，包括确定校正行动。
这些校正行动应符合ISO9001的规定。
8.7应正式评审产品和/或处理的变更，以确定它们是否有可能导致生物负荷的变更（见8.3）。
评审结果应形成文件。
如果生物负荷发生变化，就应当实施专门的生物负荷评估，以评价该变化的效果。
附录A
（说明）
产品中微生物数量的估计指南
A.1引言
本附录包括执行ISO11737在这部分中所规定要求的指南，其目的是为了人们更好地理解该要求。
本指南没有逐一解释其中的每条内容，但突出了需要注意的重点。
可以使用本附录中没有提供的方法，但有明显效果的修改方法必须符合ISO11737这部分的要求。
本附录不能用作评价是否符合ISO11737本部分要求的检查表。
A.2概述
为使生物负荷评估获得的数据是可靠的，可重视的，必须在控制条件下进行评估。
无论是在医疗器械生产厂家，还是在边远地区采用的实验室设备，都必须符合质量体系的管理和操作。
如果在医疗器械生产厂家的直属实验室中评估生物负荷，则该实验室必须按照厂家的质量体系操作。
如果使用外部的实验室，该实验室最好要通过相应的．
ISO正式认证（如ISO/IEC指南25）。
任何实验室都应提供质量服务承诺，且这项承诺应作为一项质量政策形成文件。
应正式制定实验室组织内部的权力和职责并形成文件。
任命负责建立实验室质量体系的专人，且其具有保证该体系实施的充分的权力。
实验室应定期接受内部审计。
审计结果应形成文件，供实验室管理机构评审。
关于质量体系的进一步信息可从ISO9004中获得。
ISO/IEC指南25概括了实验室质量体系要求。
ISO13485和ISO13488提供了具体的医疗器械制造的质量体系要求。
A.3设备和材料
A.3.1电子数据处理设备
实验室可采用计算机直接和间接采集、树立和/或存贮数据。
但必须对采用的硬件和软件加以控制。
应鉴别所用计算机系统的硬件和软件，对硬件和软件进行的任何更改都应形成文件，并得到相应的批准。
软件应编制如下文件：
——计算机系统上运行的软件；
——操作软件；
——使用数据包。
所有软件在投入运行前，必须验收（例如，参照ISO9000-3）
如果购买了商用软件包，这些软件必须符合ISO9000-3规定的质量体系编写的。
如果计算机软件是自身开发的，则应制定适用的程序以保证：
——保存开发文件，包括源代码；
——保存经测试的记录；
——形成文件的程序修改；
——交付使用前设备的变更应形成文件并应正式测试。
这些控制措施适用于商用软件包的任何修改或制定。
应建立检测或阻止XX的软件程序变更的措施。
组织、制表和管理统计数据或其他数学计算及处理或分析电子数据的软件程序，应允许从原始数据入口检索。
获得计算机数据的专用程序，规定这些程序应形成文件。
A.3.2实验室设备
应建立一套鉴别每种实验室设备维护要求的体系。
无需鉴别的设备应明确标明。
任何在试验期间接触产品、洗涤液、培养基等的设备或零件，必须灭菌。
A.3.3微生物培养基
用于去除产品中微生物的所有微生物培养基和洗涤液，应按照灭菌要求配置。
应建立支持微生物生长的微生物培养基的能力。
通常采用的方法是，从每批培养基中选择少量的微生物（在形成集群的10和100单位之间），对每批培养基进行促进生长试验。
促进生长试验在药典中有说明，其中详细说明了适用的微生物。
技术选择A.4
A.4.1概述微生物污染评估技术的主要程序如下：
取样
采集测试产品
转移到实验室
处理（按需）
转移到培养基
培养
计数和特征化（按需）
数据解释
负责评估的人应了解原料、成分、生产环境、生产过程、产品性质，在上述
各个阶段选择合适的方法。
这部分引言所指出的，生物负荷评估可应用于各类情况。
负正如ISO11737
应考虑责人在确定取样率、培养基范围和培养条件及方法的制定和验证过程中，以便对程序进行后续评具体的情况。
将考虑因素以及采用决策的原理记录文件，审。
那么应当考虑包括包装材如果生物负荷评估用于直接确立灭菌条件的范围，料在内的生物负荷评估的程序。
当生产的产品品种较多然而，理论上应定期进行每种产品的生物负荷评估。
而批量较小时，这种方法并非总是可行。
在这种情况下，可按产品类型、生产环境、加工过程以及使用的原料，将产品分组归类。
产品分组的根据应形成文件，并保证数据能代表该组中的所有产品。
A.4.2生物负荷评估的要素概述A.4.2.1
以避免有害污染和样本中微生物数和性质的重选择采集和处理样本的方法，大变化。
抽样体系必须连贯，以使一定时期内的样本具有可比性。
漂洗或在洗涤液中溶解等手段从测试的产品或其中通常，微生物通过浸渍、洗涤液随后可以通过置于培养基上的过滤膜具代表性的部分中转移到培养基上。
（见大型的不可分离的产品可以通过表面取样的方法测试或直接放在培养基上。
A.4.2.4.8,A.4.2.4.9,A.4.2.4.10）
从产品中提取微生物时，可用在洗涤液中的表面活性剂，以及通过在洗涤液中产品受到的物理处理而获得。
常用洗涤液见A.4.2.5。
A.4.2.2取样
A.4.2.2.1为灭菌前技术抽取产品有两种可能：
a）灭菌前随机抽取产品；
b）从不宜销售产品的碎片或次品中抽取。
抽样取决于许多因素，但首要条件是样本必须尽可能代表灭菌中的产品。
如果决定选用次品，则抽取的产品必须经过主要的生产阶段，包括可能的净化和包装处理。
按a）规定抽样是比较合理的。
在选择用于不同目的的生物负荷评估时，可采用不同的方法，如验证净化和对生产过程的评估。
A.4.2.2.2应尽可能使用整个的产品进行生物负荷评估，虽然这种方法不一定可行，因为有些产品不能装入实验室的玻璃器皿内。
在后一种情况下，应尽可能使用产品的大部分，而且使用产品的部分应能估计整个产品的生物负荷。
因此，当产品过大时，如检验外科手术衣或外部引流配件，需谨慎选择使用的产品部分。
A.4.2.2.3在评估生物负荷而抽样时，必须注意产品必须在标准包装内。
在抽取产品部分用于生物负荷评估时，操作应小心。
如果需要分割部分产品，应当在净化条件下进行（如层流柜）内进行，以免增加污染。
A.4.2.3抽样频率
应根据以下各种因素确定生物负荷评估的频率：
之前的生物负荷评估数据；
a）
b）估计生物负荷评估的目的；
c）所用的生产过程；
d）批量大小；
e）产品的生产频率；
f）使用的原料；
g）生物负荷评估中的变化。
抽样频率可以时间（如，每月）或产品产量（如交替的批量）为基础确定。
然而，为建立基准水平，通常的做法是在新产品投产初期按较高的频率评估所剩无负荷。
然后随着对生物负荷的了解，逐渐降低频率。
生物负荷评估的频率应按照季节变化、生产过程
变更或原料变更等因素的变化而变化。
A.4.2.4处理
A.4.2.4.1概述
微生物对表面的粘附程度，取决于表面性质、相关的微生物和其他材料（如润滑剂）。
污染源也影响粘附程度。
为去除微生物，所采用的处理包括清洗于某些形式的物理力或直接的表面抽样。
表面活性剂能增强提取能力，但必须承认表面活性剂过高会抑制微生物（见A.4.2.5）.
一些微生物会因某种特定材料形成生物薄膜，即微生物强烈地粘附在表面的基质结构内。
生物薄膜内的微生物增加了灭菌过程的阻力。
在医疗器械的生产过程中，一般不希望生物薄膜的形成，虽然在一定情况下可能会出现此种情况，例如来源于动物的某些原料。
此类情况下，应考虑形成生物薄膜的可能性，不能提供的处理方法能从生物薄膜中完全释放出微生物。
A.4.2.4.10至A.4.2.4.2认为
如果在重复提取过程中，不断记录着高微生物数，则标明验证去除技术期间可能出现了生物薄膜。
（见A.5.2.1.1）。
生物负荷评估中采用的任何处理应可以重复，并应避免出现影响微生物存活能力的情况，如过度空蚀、剪切力、温度的升高或渗透性冲击。
某些处理方法比其他方法较容易控制。
在选择一种方法和设计一种合适的变量组合时，应考虑方法中的变量和控制变量的措施。
例如，
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