干扰素乙肝临床应用专家建议.ppt

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慢性乙型肝炎抗病毒治疗的优化张树林20072007年年88月月1313日摄日摄干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议慢性乙肝病毒感染的自然史急性急性HBVHBV感染感染慢性携带者慢性携带者康复康复3050年年慢性慢性乙肝乙肝稳定稳定进展进展肝硬化肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化肝癌肝癌死死亡亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39（S1）:

S3-25失代偿肝硬化失代偿肝硬化（死亡）死亡）5年年1225%5年年2023%新生儿时期新生儿时期90%成年时成年时9095%5年年615急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性非活动性HBsAg携带携带HBeAg阳性慢乙肝阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝阴性慢乙肝慢性慢性HBV携带携带HBeAganti-HBeHBVDNAALT免疫耐受免疫耐受免疫清除免疫清除非活动性携带状态非活动性携带状态再活动再活动LokASF.NEnglJMed2002;346（22）:

1682出现前出现前C/BCP区变异区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间抗乙肝病毒药物*CurrentlyapprovedforHIV*Phase3inSouthKoreaDrugTypeApprovedPhase3Phase2NucleosideanaloguesLamivudine*EntecavirTelbivudineClevudine*Emtricitabine*ElvucitabineValtorcitabineAmdoxovirRacivirLB80380NucleotideanaloguesAdefovirdipivoxilTenofovir*AlamifovirPradefovirCytokinesInterferonalfaPeginterferonalfa-2a替比夫定替比夫定目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物干扰素干扰素批准药物批准药物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定替比夫定普通干扰素、聚乙二醇干扰素普通干扰素、聚乙二醇干扰素优点优点抗抗HBVHBV作用快而强作用快而强不良反应少不良反应少适应症广适应症广,适合所有患者适合所有患者口服给药，非常方便口服给药，非常方便具抗病毒及免疫调节双重作用具抗病毒及免疫调节双重作用疗程相对较短，疗程相对较短，661212个月可考虑停个月可考虑停药药缺点缺点只有抗病毒而无免疫调节作用只有抗病毒而无免疫调节作用需要长期维持治疗需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳停药后出现病毒反跳出现耐药突变株出现耐药突变株抑制抑制HBVHBV作用较慢、较弱作用较慢、较弱注射给药注射给药适应症较窄，肝功能失代偿患者禁适应症较窄，肝功能失代偿患者禁忌忌不良反应较明显不良反应较明显抗病毒治疗的策略：

短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解治疗可取得长期缓解（持续反应持续反应）干扰素/聚乙二醇干扰素长期生存长期生存特点特点疗程固定疗程固定持续反应率高，停药后持久性好持续反应率高，停药后持久性好不良反应较多，需注射不良反应较多，需注射适应症严格适应症严格长期维持治疗长期维持治疗如核苷或核苷类似物特点特点口服方便口服方便很好的耐受性和安全性很好的耐受性和安全性无固定疗程无固定疗程病毒变异的危险病毒变异的危险合适病人合适病人争取争取HBeAgHBeAg转换转换/HBsAgHBsAg转换转换如果如果IFNIFN治疗治疗HBeAgHBeAg未转换，长期治疗未转换，长期治疗免疫控制为何能获得疾病的持续缓解免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?

100%0%直接病毒抑制直接病毒抑制免疫调节免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制抑制病毒复制清除感染肝细胞清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCAPCCTLNKNKLymphocyteThhBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽（而且在没有变异的前提下）干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议背景专家建议专家建议1：

对干扰素作用的基本认识在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。

对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素高的药物。

对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素-2a-2aHBVHBV感染的免疫病理学感染的免疫病理学ImmunopathologyofHBVInfectionImmunopathologyofHBVInfectionImmuneImmunetolerancetolerance免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受CD8+CD8+HBVHBVSeroconversion血清转换血清转换Remission复制消退复制消退CD8+CD8+HBVHBVClearancephase免疫清除期免疫清除期Chronichepatitis慢性肝炎慢性肝炎CD8+CD8+HBVHBVImmuneImmuneRResponseesponse免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应ViralViralreplicationreplication病毒复制病毒复制病毒复制病毒复制GuidottiGuidotti,Science1999;,Science1999;GuoGuo,J.,J.VirolVirol2000;2000;KakimiKakimiJExpMed2000;ZhuJJExpMed2000;ZhuJVirolVirol20012001HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间时间HBeAHBeAgg消失消失HBVDNAHBVDNA转阴转阴HBeHBeHBeHBe血清血清血清血清转换转换转换转换HBsAgHBsAg消失消失HBsAgHBsAgHBsAgHBsAg血清血清血清血清转换转换转换转换生存率生存率生存率生存率提高提高提高提高组组织织学学改改善善核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物干扰素为基干扰素为基础的治疗础的治疗“免疫控制”的临床标志是什么？

01020304050Cooksleyn=4633%Lain=35518%Laun=27132%LAMPEGPEG血清转换率%PEG干扰素&核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAgHBeAg血清转换率的比较血清转换率的比较PEGPEG干扰素干扰素alfa-2aalfa-2a核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物Lain=35521%ETVMarcellinn=35518%ADVLdT25%通过骨髓移植传递通过骨髓移植传递HBVHBV特异性的免疫力特异性的免疫力在在6/86/8的病人中的病人中HBsAgHBsAg的清除的清除Lauetal.Gastroenterology2002免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访开始长期随访开始长期随访：

66个月后个月后:

3030年后年后:

肝硬化肝硬化:

000HCC:

HCC:

000死亡死亡:

000Bortolotti,Hepatol2006血清学转换血清学转换发生时间发生时间84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率病人生存率无无并发症患者的比例并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFNIFN治疗获得治疗获得HBeAgHBeAg清除清除1.00.80.60.40.2IFNIFN治疗未获得治疗未获得HBeAgHBeAg清除清除P=0.004*P=0.018*Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFN治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局IFNIFN-治疗组的治疗组的患者患者（n=233）（n=233）配对未治疗的配对未治疗的对照组对照组（n=233）（n=233）肝硬化18%18%pp=0.041*=0.041*34%34%肝癌3%3%pp=0.011*=0.011*13%13%生存率98%98%pp=0.003*=0.003*53%53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间随访时间:

平均平均1111年年（中位数中位数6.66.6年年;范围范围:

1.1:

1.1到到16.516.5年年）1111年随访结果年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后对照组对照组-无血清转换无血清转换IFN-IFN-无血清转换无血清转换对照组对照组-血清转换血清转换（月月）0.0230.0310.065对照组对照组IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%LinSMetalJHepatology46:

45-52（2007）对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%IFN-IFN-血清转换血清转换（月（月）对对233233例患者和例患者和233233例匹配的对照者随访中位时间例匹配的对照者随访中位时间6.86.8年年亚洲患者亚洲患者11年随访（年随访（233治疗组和治疗组和233对照组）对照组）干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率干扰素组取得干扰素组取得HBeAgHBeAg血清转换血清转换可以显著可以显著减少肝硬化发生率近减少肝硬化发生率近55倍倍干扰素组即使干扰素组即使未取得未取得HBeAgHBeAg血清转换血清转换也也降低了肝硬化发生率降低了肝硬化发生率Yangetal.NEJM2002121086420肝癌累计发生率肝癌累计发生率012345678910年年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAgHBsAg,HBeAgHBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍HBsAg血清转换可降低近60倍1189311893例台湾例台湾CHBCHB患者随访患者随访1010年年HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的临床标志大多数病人在自发性大多数病人在自发性HBeAgHBeAg血清学转换后持续缓解血清学转换后持续缓解聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVDNA抑制抑制HBeAg血清学转换血清学转换HBsAg血清学转换血清学转换132AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAgHBsAg血清学转换血清学转换:

是临床终点的冠军是临床终点的冠军“HBsAgHBsAg消失和最终的血消失和最终的血清学转换，对一个慢性清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着乙肝患者而言，意味着最佳的结局最佳的结局”-Manesisetal.AntivirTher.2007;“一种完全应答应该被一种完全应答应该被定义为定义为HBsAgHBsAg持久消失持久消失”-Loketal.ManagementofhepatitisB:

2000-summaryofaworkshop.Gastroenterology2001;“自发自发HBsAgHBsAg血清学清除血清学清除后预后良好后预后良好”-Chenetal.Gastroenterology2002总体肝内HBVDNAHBVDNA和血清HBsAgHBsAg滴度的相关性慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNAcccDNA水平p0.001p0