临床试验监查员的工作程序与技巧Word文档格式.docx

临床试验监查员的工作程序与技巧Word文档格式.docx

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5、监查员是行政经管者，一定要有原始记录，一定要发票，如果没有文件记录，就是没有发生。

6、监查员试外交家、鼓动家。

处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床实验。

7、监查员是培训师。

培训研究者及中心实验相关人员，监查员要有口才。

（三）未来的监查员：

电子临床实验－计算机技能。

（四）实验开始前－实验启动工作：

1、获得CTA，准备实验技术方案、CER、ICF。

2、确定研究中心，选择合格研究者。

3、获得IEC/IRB批准。

4、培训研究者及相关人员。

5、鉴定协议、发放实验用药品。

（五）实验进行中－监查法规：

1、监查实验进度。

2、确认知情同意。

3、审阅CRF。

4、核对原是资料（SDV）。

5、经管实验用药品，保证相关资源供应。

6、协助报告不良事件及SAE（严重不良事件）

7、备案及归档相关文件。

8、评估研究者/中心实验实施情况。

9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。

（六）实验结束后或提前终止应关闭中心，实验结束后，新药上市2年后资料销毁。

1、回收、销毁未用实验用药品及相关物品。

2、指导研究者按规定保存必备的实验文件。

3、向研究者解释其在实验结束后的职责。

4、确保申办者按协议支付全部实验经费。

5、实验结束报告。

（七）监测计划、研究者启动会资料

1、会议日程

2、实验者参加名单。

3、药品简介、幻灯片。

4、CRA介绍实验技术方案。

5、中英文实验技术方案。

6、胃肠道不良反应事件报告。

7、胃肠道安全委员会操作手册。

8、CRF填写，患者日记卡，病历记录样本。

9、病例报告表填写：

不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据不能空格，NK不明确，NA不适用。

六、报告严重不良事件（SAE）：

（一）SAE：

任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重或永久不良事件。

（二）主要目的：

保护法定受试者，法规规定的义务。

（三）报告时限：

24小时内报申办者，申办者7－15天内报告卫生部门。

（四）实验监查员：

1、确保实验者完成SAE表格，并将其在24小时内传到申办者。

2、当地申办者：

检查报告的的完整性和正确性。

3、申办者总部：

监察表格填写的完整性。

七、将受试者的权益放在首位

（一）提供祥实的ICF（按我国GCP要求）

（二）对实验操作是否严格按实验技术方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差

1、对实验技术方案要透彻了解

2、对操作重要环节要逐项把关。

（三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向：

1、与药无关的不报或漏报。

2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。

（四）效期检查：

做效期记录，定期检查

1、药品效期

2、实验中使用的试管或其它医疗器械的效期。

（五）药品经管

1、贮存条件的检查

2、药品发入记录

3、药品回收记录

（六）盲表经管，委派专人负责

（七）仪器校正：

对长期实验，每年一次。

（八）注意沟通和信息传递。

八、实验监查的目的：

证实受试者的权益和健康受到保护，上报的实验数据准确，完整并可被原始资料政治；

实验的实施遵从最新的实验技术方案、增补、GCP和现行经管法规。

当前新药临床研究中存在的问题

●新药临床研究被批准后，申请人寻则承担药物临床实验的机构不具有药物临床实验的资格。

●不具有药物临床实验的资格的医疗机构，未经资格认可（SFDA批准）即从事新药临床实验。

（三甲以上医院经备案即可）

●新药临床实验单位“双向收费”。

●申请人未按要求向SFDA、当地DA报送临床研究技术方案，主要研究者姓名，参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料，备案签即开始实施临床实验。

●备案资料不完整，简单，可操作性差。

（研究者情况，姓名、地址、学术背景、资格证书、医学上的专长和兴趣等）

●申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。

●申请人提交临床研究进展报告不及时，内容简单。

●新药临床实验单位对实验药物经管不善（实验治疗药物的清点、发放规程）。

●申办者不应与临床研究者签署禁止发表实验结果的合同。

●申办者应允许研究者发表研究论文，并对负面结论、无效结果给予报道。

●实验技术方案中缺乏存放经管实验药品的要求和详细程序。

●保证实验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用，有相应的程序及监控措施。

●需药单，发药单，收药回执。

●药品清单（申办方）

药品配送单（研究者→受试者）

药品返还、销毁记录

药品领取单（经管者、研究者）

●几乎没有监察活动的记录。

●监察活动没有比较规范的版本

●研究开始前访视（资格、设备、经管）

●研究者的资格，研究者对这一领域的研究的贡献和能力。

●研究者对GCP要求的理解。

●参与其他工作对本研究的影响。

●临床实验室的能力、条件。

●研究者对受试者招收的想法及历史情况。

●研究前访视

研究者会议

研究开始访视

研究监察访视

研究结尾访视

研究随访访视

均要提交访视报告

●数据安全性监测委员会

数据安全性监测委员会：

是由申办者建立的经常评定临床实验的进度、安全性数据以及关键性效果的结果，并向申办者提出是否继续、修改或停止实验的建议。

适用的实验：

多中心实验、高风险度实验

要求：

实验前由申办者发起，关键性数据及监察频率实验前确定。

组成：

委员会负责人，统计学专业人员，相关专业专家。

特点：

委员会知道所有的情况，申办者、研究者不知道。

申办者可派人员到委员会

需要对安全性、有效性资料保密

监察方式：

正式监察和非正式监察

正式监察：

每3个月或一定时间一次

非正式监察：

对关键性结果重点监察。

如：

委员会何种情况下停止实验等。

实验前应对终止实验作出规定。

风险/受益比较差

不良反应增大，有效率降低等。

监查员工作的重要意义和职责

一、SFDA药品认证中心经管职能：

1、在SFDA统一部署下，参与制定、修订6个规章及其相应的经管办法。

《药品非临床研究质量经管规范》（GLP）、《药品临床实验经管规范》（GCP）、《药品生产质量经管规范》（GMP）、《中药材生产质量经管规范》（GAP）、《药品经营质量经管规范》（GSP）、《医疗机构质量经管规范》（GUP）。

其中GAP于2003年开始启动。

2、SFDA药品认证经管中心职能：

受SFDA委托，组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作；

3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督经管部门的药品认证经管人员培训的具体工作；

组织与6个规章相关的单位、企业的经管人员和技术人员的培训；

4、受SFDA的委托，负责《药品认证公告》发布的具体工作；

5、根据SFDA的安排，开展药品认证的国内、国际学术交流活动，承办国际间药品认证互认的具体工作；

6、承办国家药品监督经管局交办地其他事项。

二、监查员：

由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。

其任务是监查和报告实验的进行情况和核实数据。

三、监查员的任职资格：

1、有适当的医学、药学或相关专业学历；

2、经过必要的训练，包括法规的培训和技能的培训；

3、此外，伦理委员会要求到SFDA备案；

4、熟悉以下的法规：

《药品临床实验经管规范》、《药品注册经管办法》、《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品临床研究的若干规定》、《药品研究机构登记备案经管办法》、《药品研究实验记录暂行规定》；

5、熟悉有关实验用药品的临床前和临床方面的信息（药品要求是在GMP条件下生产的）；

6、熟悉临床实验技术方案及相关的文件，如知情同意书由医生、护士、家属、签字后，还得报伦理委员会才能通过；

7、了解实验药物相关领域的发展现况；

8、监查员应具备良好的工作协调能力，具备优秀的道德品质，个人修养和良好的信誉。

四、监查员的职责：

1、保证临床实验中受试者的权益受到保障；

2、实验记录与报告的数据准确、完整无误；

3、保证实验遵循相应法规和经伦理委员会批准的实验技术方案；

4、药物临床实验质量经管规范；

5、相关法规；

6、原是数据与CRE中的数据一致性。

实验记录与报告的数据准确、完整无误；

7、确认SOP的制定实施；

8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。

五、配备监查员数量的参考因素：

1、开展临床实验的工程的复杂程度和参与实验的医疗机构的数目；

2、参与实验的医疗机构分布情况、距离的远近；

3、实验药品的临床周期。

六、监查员工作的法律依据：

1、《中华人民共和国药品经管法》第29条：

药物临床实验机构资格的认定办法，有国务院药品监督经管部门、国务院卫生行政部门共同制定。

第30条：

药品的……临床实验机构必须执行药物临床实验经管规范。

第79条：

……药物非临床安全性评价研究机构，药物临床实验机构未按照规定实施药物非临床研究质量经管规范、药物临床实验质量经管规范的，给予警告。

责令期限改正，逾期不改者，责令停手、停业整顿，并处五千元以上，两万元以下的罚款；

情况严重的，吊销……药物临床实验机构的资格；

2、《药品经管法实施条例》

3、GCP第7条：

临床实验开始前，研究者和申办者应就实验技术方案、实验的监查、稽查和规范操作规程以及实验中的职责分工等达成书面协议——在合同中确定地位。

第37条：

申办者任命监查员，并为研究者所接受，监查临床实验的进行。

第七章：

监查员的职责44、45、46共三条。

第57条：

监查员负责对实验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。

七、《药品注册经管办法》

1、《药品注册经管办法》对临床实验资料的要求：

第24条：

药物临床研究必须经SFDA批准后实施，必须执行《药物临床实验质量经管规范》；

2、《药品注册经管办法》对监查员的要求：

第35条：

药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药物临床实验质量经管规范》。

八、监查员工作的意义：

1、实施GCP，保护受试者的安全和保障齐权益，保证临床实验数据科学、可信、可靠、完整；

2、确保上市新药安全、有效；

3、规范临床实验，加速与世界新药临床实验学科接轨的步伐。

九、监查员的作用：

监查员是申办者与研究者之间的主要联系人……具有的身份，还是经管者、谈判者、研究者、培训员（参与技术方案培训）、协调员、仲裁者。

十、监查员工作的内容：

1、临床实验机构的选择：

《注册办法》第29条：

药物临床研究批准后，申请人应当从具有药物临床实验资格的机构中，选择承担药物临床实验的机构，商定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。

2、确定实验承担单位具有与承担工程相适应的条件：

（1）人员资格、数量、工作经验；

（2）实验场所、环境、床位；

（3）临床实验检查仪器和设备；

（4）日门诊量；

（5）保证有足够数量的受试者；

（6）研究者对拟承担工程技术方案的熟悉程度：

《注册办法》第39条规定参加临床研究的单位及人员；

Ⅰ、应当熟悉供临床实验用药物的性质、作兴、疗效和安全性；

Ⅱ、了解临床研究者的责任和义务；

Ⅲ、获得由受试者自愿签署的知情同意书；

Ⅳ、即使、准确、真实的做好临床研究记录。

（7）是否有好的合作伙伴的牵头人的人品（必须选择好的合作伙伴），合作伙伴的知识结构、合作伙伴的技术水平、合作伙伴的实验条件、合作伙伴的团队精神、合作伙伴的临床工作经验。

3、启动会议及培训：

（1）法规的培训：

重在实验操作全过程的规范性和法律责任意识以及对法律法规的依从性。

（2）临床核实验技术方案的培训。

（3）工程相关资料的培训：

Ⅰ、药物工艺的特点，药物的成份、质控、稳定性；

Ⅱ、非临床研究情况、药效、毒性实验结果的真是情况、特殊情况；

Ⅲ、临床预实验情况；

Ⅳ、本工程领域发展情况。

4、检查：

（1）知情同意书；

（2）受试者的入选率；

（3）实验进展；

（4）确认所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致；

（5）所有错误和遗漏均已改正或正式注明，经研究者签名并注明日期；

（6）尤其要注意临床资料中问题最多的工程，如剂量改变、治疗变更、合并用药、间发急病、失访、受试者退出、检查遗漏；

（7）确认不良事物均已记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；

（8）核实实验用药品是否按照相关法规进行供应、储存、分发、收回，并作相应的记录；

（9）协助研究者进行必要的通知及申请事宜；

（10）向申办者报告实验数据和结果。

十一、监查工作中常见的问题：

1、不熟悉法规引发的问题，如诊断规范描述的随意性、记录乱涂乱改，数据不真实，药品分发错误；

2、受试者权益保护问题，如中途退出病例；

3、不熟悉临床实验技术方案，如评价规范设置不符合要求，临床检验单工程不全；

4、监查不到位，获取资料不真实；

5、基地选择不当，更换基地。

十二、临床实验中的违规问题：

1、复制临床实验资料；

2、编造假病例；

3、编造临床检验报告书；

4、涂改诊断结果；

5、临床实验用药物生产的真实性（外购）。

十三、临床实验中的科学性问题：

1、新药的研发宗旨：

安全、有效。

2、例设了两个阳性药对照组；

3、中药组疗效差异经Ridit分析，无显著性意义（P0.05）；

4、中西对照，对照组优于治疗组，差异有非常显著性意义（P0.01）

5、目前消化性溃疡的治疗药物较多，其疗效均稳定而可靠，故该类药效评价多以临床痊愈率来分析。

6、法莫替丁6周痊愈率在60－80%左右。

奥美拉唑4周痊愈率在90%以上。

7、本病的自愈率较高。

国内公认的中药痊愈率在50－70%。

8、临床技术方案设计原则：

随机、多中心、双盲、阳性药物对照。

9、阴性对照药，注意具备可比性。

10、注意主要指标的动态观察。

11、舌脉独立观察，不设分值，独立评价。

中医有“舍脉从证，舍证从脉”之说。

如杨梅舌、阴虚，津液不足。

十四、实施GCP的现状

1、SFDA对临床实验机构的检查。

2、机构检查、机构认定，已认定机构跟踪检查和定期复查。

3、研究工程检查

Ⅰ、常规检查：

对GCP依从性的检查。

正在进行的、已经完成的。

内容：

一项或多项

地点：

申办者、研究者、合同组织、承担检验的实验室、承担检验的数据和个人加强对重点监控品种的监督检查。

Ⅱ、有因检查：

ａ、同品种申报数特别大的。

ｂ、品种较为集中申报的地方。

ｃ、临床品种承担数量最大的机构。

ｄ、受到举报的机构和品种。

Ⅲ、药物临床实验监管网络

ａ、已确定的临床研究技术方案和临床研究负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送SFDA备案。

先交到注册司→安监司→认证中心。

ｂ、上述检查结果将录入CCD的“药物临床实验现场检查数据库”。

该库设定权限，所有数据库由SFDA药品注册相关经管部门共享。

ｃ、药品审评中心对注册资料的科学性进行评价。

ｄ、药品认证中心对注册资料的真实性进行监督。

e、即将出台《药品监督诚信经管暂行规定》诚信将对经管相对人的信用信息进行采集、记录、公示、并根据信用等级的平分分别给予。

相应的激励或者惩罚措施。

十五、新时期注册形势：

1、新的《药品注册经管办法》注重临床实验效果。

2、2003年全国药品监督经管局局长工作会议精神。

3、2003年国家药品监督经管工作任务。

4、监督关口前移。

5、三抓一加强——在药物临床研究领域。

6、药物临床实验机构情况。

7、SFDA认可的。

8、实际参与临床实验的机构。

9、中、西药来源、发展。

10、基因药物。

11、新药研发者的科学思想、科学思维、科学精神。

中药临床实验技术方案设计与中药临床实验的实施、监查

一、中药新药临床研究的特点

1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。

2、西医：

对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。

3、中医：

治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。

二、实验目的

1、制定实验技术方案的前提

实验技术方案是实验成功与否的标志。

设计技术方案是临床实验总体规划的极其重要环节。

实验技术方案是实验结束后进行资料分析的重要依据。

设计不同的实验技术方案，直接影响实验结论，实验技术方案设计是创造性思维和劳动。

2、主要目的

2、次要目的

三、实验分期

1、Ⅰ期临床实验：

临床药理学实验、人体耐受性实验、人体药物代谢动力学实验。

2、Ⅱ期临床实验：

探索性实验

3、Ⅲ期临床实验：

验证性实验

4、Ⅳ期临床实验：

上市后监测

四、实验药品的经管

1、药品的包装

2、实验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁

3、监查员检查记录全过程

4、实验用药不得在市场上销售，保证所有实验用药品仅用于临床实验的受试者

五、伦理学要求

1、赫尔辛基宣言2、知情同意书3、伦理委员会批准

六、诊断规范

1、西医疾病诊断规范2、中医疾病诊断规范3、中医证候诊断规范4、相关症状的量化方法

七、疗效判定规范

1、疾病疗效判定规范2、中医证候疗效判定规范3、单项症状疗效判定规范

八、选择对照药

1、阳性对照药：

注意功能主治、适应症2、安慰剂　

九、观察指标

1、人口学资料　2、一般体格检查3、疗效性指标4、安全性指标

十、给药技术方案

1、给药剂量2、给药时间　3、给药途径4、疗程5、合并用药

十一、合并用药

1、合并用药不影响实验结果2、合并用药影响实验结果3、加载实验

4、控制合并用药的组间均衡性5、安慰剂6、恰当地评价实验药物的作用

十二、样本量

1、法规规定的样本量

最低临床研究病例数（实验组）要求：

Ⅰ期：

20－30例　　Ⅱ期：

100例　　Ⅲ期：

300例　　Ⅳ期：

2000例

2、计算样本量

十三、盲法的实施

1、单盲2、双盲3、双盲双模拟

十四、依从性

1、受试者依从性的重要2、保证受试者依从性好的方法3、医护人员的依从性

十五、不良事件/不良反应

1、不良事件2、严重不良事件3、不良反应4、记录、处理、随访、判断

十六、实验流程

临床实验工作流程图，详细说明各时间和工作安排，访视时间窗的规定。

十七、招募受试者

加快实验速度的有效途径：

健康志愿者，特殊适应症。

2、Ⅱ期、Ⅲ期临床实验：

广告、社区、单位等集体，讲座。

十八、监查员

1、申办者任命2、专业背景3、熟悉法规4、熟悉实验药品相关信息、熟悉技术方案

5、沟通能力6、经过培训（GCP、相关专业）

十九、中药临床实验的组织与实施

1、SOP：

规范操作规程2、选择研究单位3、多中心临床研究协调会4、研究者培训

5、监查6、质量控制7、CRF核查：

注意不要出逻辑错误

中药临床实验申报资料中存在的问题

SFDA药品审评中心审评一部许青峰

一、对药品注册临床要求的理解：

　总体要求、分类要求、受试例数

二、实验常见问题

实验设计、安全性数据归纳总结分析

三、对药品注册临床要求的理解

（一）总体要求

1、药物临床研究必须经国家药品监督经管局批准后实施，必须执行《药物临床实验质量经管规范》（GCP）

2、药物的临床研究包括临床实验和生物等效性实验。

3、申请新药注册、应当进行临床实验和生物等效性实验，申请已有国家规范的药品注册（仿制药），一般不进行临床研究，需用工艺和规范控制药品质量的中成药，应当进行临床实验。

4、临床实验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

申请新药注册应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床实验。

有些情况下可仅进行Ⅱ期和Ⅲ期。

或者Ⅲ期临床实验。

5、药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。

（二）分类要求（新药注册）

1、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。

3、中药材的代用品。

4、未在国内上市销售的中药材新的药用部分制成的制剂。

5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。

（1）如为已被法定规范收载的中药材：

应当进行临床等效性研究。

临床验证的病例数不少于100对。

（2）如为未被法定规范收载的药用物质，应进行临床等效性研究，病例数不少于100对。

6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。

（1）传统中药复方制剂，只需做100对临床实验。

（2）现代中药复方制剂。

（3）天然药物复方制剂。

7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂。

8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂。

9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂（四类药改剂型）。

10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂。

（1）工艺有质的改变的制剂，应当根据药品的特点设计临床实验，临床实验的病例数不少于100对，进行生物等效性实验可以免临床实验。

11、已有国家规范的中成药和天然药物制剂（仿制药）。

（三）例数要求：

最低临床研究病例数要求：

Ⅰ期为20－30例；

Ⅱ期为100例；

Ⅲ期为300例；

Ⅳ期为