化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析.ppt

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化学药物原料药制备工艺变更化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析的技术要求及案例分析李李眉眉主要内容主要内容一、概述一、概述二、变更研究的基本原则二、变更研究的基本原则三三、原料药制备工艺变更的几种情况原料药制备工艺变更的几种情况四、四、原料药工艺变更研究的主要思路原料药工艺变更研究的主要思路五五、原原料料药药工工艺艺变变更更研研究究的的分分类类及及申申报报资资料要求料要求六、结语六、结语一、概述一、概述已上市化学药品变更研究的技已上市化学药品变更研究的技术指导原则

（一）术指导原则

（一）-国食药监注国食药监注2008242号号二二OO八年五月八年五月变更是指和药品相关的各种信息的改变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。

变更贯穿有效性等方面所发生的变化。

变更贯穿于药品整个生命周期之中。

于药品整个生命周期之中。

“ChangeistheonlyconstantChangeistheonlyconstant”“变化是唯一的永恒变化是唯一的永恒”变变更更研研究究是是针针对对拟拟进进行行的的变变化化所所开开展展的研究验证工作。

的研究验证工作。

ChangemaygenerateChangemaygenerate“riskrisk”变化可能产生变化可能产生“风险风险”本指导原则主要用于指导药品生产企业开展本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。

已上市化学药品的变更研究。

变更是指对变更是指对已获准上市已获准上市化学药品在生产、质化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方来源、方法、控制条件法、控制条件等方面的变化。

等方面的变化。

这些变化可能影响到药品的这些变化可能影响到药品的安全性、有效性安全性、有效性和和质量可控性质量可控性。

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

验证工作。

所涵盖的变更及变更研究项目所涵盖的变更及变更研究项目:

l变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺l变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料l变更药品制剂的生产工艺变更药品制剂的生产工艺l变更药品规格和包装规格变更药品规格和包装规格l变更药品注册标准变更药品注册标准l变更药品有效期和或贮藏条件变更药品有效期和或贮藏条件l变更药品的包装材料和容器变更药品的包装材料和容器l改变进口药品制剂的产地改变进口药品制剂的产地l变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地进口的原料药的产地l变更国内生产药品制剂的原料药产地变更国内生产药品制剂的原料药产地变更原料药生产工艺变更原料药生产工艺原原料料药药制制备备工工艺艺在在药药品品研研发发和和生生产产中中的地位的地位原料药制备工艺变更的目的原料药制备工艺变更的目的存在的主要问题存在的主要问题地位地位l原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。

处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。

作用作用l设计并打通工艺路线，制备目标化合物设计并打通工艺路线，制备目标化合物l优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本l实实现现从从实实验验室室研研究究向向工工业业化化生生产产转转化化，并并在在工工业业化化生生产产条条件下生产出质量符合要求的产品件下生产出质量符合要求的产品l为制剂生产提供品质优良的原料为制剂生产提供品质优良的原料优良的工艺优良的工艺可可行行性性采采用用申申报报的的工工艺艺路路线线是是否否能能够够制制备备出出目目标化合物标化合物。

可可控控性性重重现现性性要要好好，要要能能保保证证不不同同批批次次之之间间产产品质量的一致性，并符合质量标准的要求品质量的一致性，并符合质量标准的要求合合理理性性工工业业化化的的可可行行性性，工工艺艺路路线线对对原原材材料料、设设备备、反反应应条条件件等等的的要要求求；溶溶剂剂、试试剂剂选选用用：

优优选低毒性选低毒性;环境保护和劳动保护环境保护和劳动保护;成本核算成本核算l工艺变更的目的工艺变更的目的保证产品质量保证产品质量:

围绕质量，工艺不断优化调整围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产扩大再生产:

设备调整，工艺条件变化。

设备调整，工艺条件变化。

商商业业利利润润：

降降低低成成本本，提提高高收收率率，增增加加利利润润，提高产品竞争力。

提高产品竞争力。

国家政策：

环保和劳保国家政策：

环保和劳保专专利利保保护护：

避避免免专专利利侵侵权权，申申报报专专利利保保护护工工艺艺路线路线工艺变更研究存在的主要问题工艺变更研究存在的主要问题1）1）提供的信息不全面提供的信息不全面起起始始原原料料、关关键键中中间间体体或或试试剂剂的的内内控控标标准准没有提供或不全面没有提供或不全面特特别别对对于于一一步步成成盐盐的的工工艺艺变变更更，由由于于起起始始原原料料对对终终产产品品质质量量影影响响较较大大，因因此此应应根根据据起起始始原原料料的的制制备备工工艺艺路路线线提提供供其其详详细细的的内内控控标标准准，以以及及变变更更后后原原料料药药的的杂杂质质状状况况、结结构构和和含含量量的的信息信息2）2）关注重点的错位关注重点的错位对对原原料料药药的的制制备备工工艺艺进进行行了了重重大大的的技技术术革革新新和和技技术术创创造造创创造造，重重视视收收率率的的提提高高、成成本本的的降降低低，忽忽视视对对产产品品的的质质量量变变化化进进行行研研究究,对对工工艺艺变变更研究重视程度不够更研究重视程度不够3）3）研研究究工工作作不不全全面面，没没有有根根据据药药物物的的规规律律进进行药物的质量研究行药物的质量研究注注重重对对变变更更后后原原料料药药的的结结构构和和含含量量进进行行研研究究，缺缺少少对对起起始始原原料料、试试剂剂进进行行全全面面的的质质量量分析分析4）4）工艺研究与质量研究脱节工艺研究与质量研究脱节忽忽视视药药物物研研发发和和生生产产的的系系统统性性和和各各环环节节的的整体关联性整体关联性质量源于设计质量源于设计过程决定质量过程决定质量检验揭示品质检验揭示品质二二.变更研究的基本原则变更研究的基本原则基本原则基本原则l（一一）药品生产企业是变更研究和研究结药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体果自我评估的主体药品生产企业对产品的研发和生产、产品的药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。

影响，生产企业应当是最清楚的。

要求要求:

l药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析研究结果进行全面的分析:

l评价变更对产品品质的影响，即评价变更对产品品质的影响，即-l变更前后产品质量是否变更前后产品质量是否等同等同，l临床治疗是否临床治疗是否等效等效。

l需特别注意加强对研究结果的自我评估。

需特别注意加强对研究结果的自我评估。

l（二二）全面、综合评估变更对全面、综合评估变更对药品质量、药品质量、安全性、有效性安全性、有效性的影响的影响l药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。

效性带来全面的影响。

l有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。

品质量、安全性、有效性的影响。

l这也是变更研究工作的这也是变更研究工作的出发点出发点关联关系关联关系原料药原料药制备工艺制备工艺质量研究结构确证结构确证安全有效性安全有效性制剂处方工艺制剂处方工艺稳定性研究稳定性研究l1.评估变更对药品的影响评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括影响，包括-对产品化学、物理学、微生物学、生物学、对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行及稳定性方面任何改变进行的评估。

的评估。

研究工作宜根据变更的具体情况和变更的研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。

品影响程度等综合考虑确定。

l例如例如:

对于变更前后产品对于变更前后产品杂质变化杂质变化的考察的考察-la.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

lb.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的应的毒理学毒理学研究工作。

研究工作。

除本指导原则中各类变更项下建议进行的研除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外究工作外,还需结合变更的特点及具体变更情还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

况，选择其他重要项目进行研究。

l2.评估变更前后产品的评估变更前后产品的等同等同或或等效性等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。

一般可通过对变更前后考察结果进行比较和一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是分析，来判定变更前后结果是否是等同等同的。

的。

这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

质的全面比较分析。

对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。

目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。

严格意义上，变更前后产品并不是保持完严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持全一致，而需保持等同、等效等同、等效-产品质量等同，产品质量等同，临床治疗等效临床治疗等效。

（三三）关于研究用样品的考虑关于研究用样品的考虑已上市化学药品变更发生在产品获准上已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用市后的生产阶段，研究验证应采用-中试中试以上规模的样品。

以上规模的样品。

l变更前后产品质量比较研究（如溶出度、变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）释放度比较实验）-一般采用变更前一般采用变更前3批生产规模样品和变批生产规模样品和变更后更后13批样品进行。

批样品进行。

变更后样品稳定性试验变更后样品稳定性试验-一般采用一般采用13批样品进行批样品进行36个月加速个月加速实验和长期留样考察，并与变更前实验和长期留样考察，并与变更前3批生批生产规模样品稳定性数据进行比较。

产规模样品