制剂处方工艺的变更研究思路.ppt

制剂处方工艺的变更研究思路.ppt

《制剂处方工艺的变更研究思路.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《制剂处方工艺的变更研究思路.ppt（40页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

制剂处方工艺的变更研究思路制剂处方工艺的变更研究思路主讲人：

何伍讲习组成员：

张震、陈震药品审评中心2006年11月目录1前言2制剂处方及工艺变更研究的总体思路3制剂处方变更4制剂生产工艺变更5常见问题分析5总结前言补充申请是完善药品注册工作的重要内容申报量不断增加。

其中，处方变更及制备工艺变更的比例较高提升产品质量药品放大生产中发现问题相关注册法规的出台制剂处方变更情况变更辅料来源、型号、级别、规格变更辅料种类变更辅料用量关联变更制剂生产工艺变更情况变更生产设备变更生产工艺条件变更药品生产过程质量控制方法及限度关联变更现状不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异国内缺乏明确的技术指导重点介绍处方及工艺变更研究的基本思路处方及工艺变更需要进行的研究工作研究中一些需要关注的问题希望尽可能提供有益的参考和帮助制剂处方及工艺变更研究的总体思路变更对药品的影响程度变更对药品的影响程度涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为的关键释放行为的关键性辅料性辅料填充剂等非释药控制性辅料变更释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更药物释放行为体内生物利用度等生产工艺是否涉及关键环节或重要参数生产工艺是否涉及关键环节或重要参数乳剂的乳化过程原料药加入顺序乳剂真溶液制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。

缓释、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方工艺变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。

辅料的性质关注新辅料是否可能显著影响产品在胃肠道排空或吸收，尤其是一些可能影响药物体内吸收的辅料，如表面活性剂。

关注辅料性质（HPMCK4M-HPMCE4M）药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速度与程度影响有帮助药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显着影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。

药品中活性物质是否为了不被全身或局部吸收。

药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况药物若为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式-处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显着波动-需要进行全面的研究制剂处方变更制剂处方变更变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效的影响II类变更证明变更对产品品质不产生影响III类变更证明对产品品质不产生负面影响体外显示，变更前药物释放比变更后慢，但均符合质量标准释放度检查要求。

但人体试验结果显示，前BA仅有60-70。

变更前变更前变更后变更后药物药物500g500g500g500g乙基纤维素乙基纤维素60g60g45g45g羟丙基甲纤维素羟丙基甲纤维素270g270g200g200g填充剂填充剂180g180g235g235g黏合剂黏合剂10g10g10g10g硬脂酸镁硬脂酸镁3g3g5g5g乙醇乙醇适量适量55ml55ml包衣液（欧巴代）包衣液（欧巴代）30g30g30g30g较大变更显著变化通过系列的研究工作证明变更对产品品质没有产生负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要研究工作等）中度变更限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响技术分类类变更限定条件的变化一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响不需要进行体内研究哪些具体变更情况属于II类变更？

需满足哪些限定条件（前提条件）？

研究工作内容及研究工作的重点？

IIII类变更：

变更辅料用量类变更：

变更辅料用量具体变更情况1普通固体制剂崩解剂：

淀粉6（WW）包衣液：

组成不变，2（WW）润滑剂：

硬脂酸镁、硬脂酸钙0.5（WW），其它2（WW）助流剂：

滑石粉2（WW），其它2（WW）片剂填充剂：

10（WW）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及体通透性药物，调整幅度5（WW）制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有改变IIII类变更：

变更辅料用量类变更：

变更辅料用量（续上页）只调整了溶剂用量：

或制粒溶液组成不变，用量变更10（WW）删除或降低着色剂用量需要注意的问题需要注意的问题：

辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100计算。

如片剂原理论片重，颗粒剂原每袋理论重量幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。

辅料变更种类多于一种时，辅料用量变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。

辅料变更幅度总和一般在10以内。

举例药物A乳糖淀粉硬脂酸镁理论片重变更幅度原处方20mg39mg40mg1mg100mg变更145mg105mg5变更238mg45mg104mg64变更338mg45mg0.5mg0.5104.5mg6.564.52口服缓释/控释制剂、肠溶制剂非释药控制性辅料：

以原处方单剂量理论重量计算，10（WW）释药控制辅料：

以原处方中释药控制性辅料总量计算，10（WW）。

对于治疗指数窄的药物，5（WW）。

删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

例：

片芯药物A10mg10mg微晶纤维素60mg65mg（5mg，5）辅料25mg25mg包衣乙基纤维素5mg6mg（1mg，20）10mgIIII类变更：

变更辅料用量类变更：

变更辅料用量3半固体制剂包括凝胶剂、霜剂，软膏剂等非无菌局部给药制剂删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。

辅料用量：

10（WW）4非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）删除或降低矫味剂，着色剂，香精等用量。

处方中增粘剂：

10（WW）其他辅料：

应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。

5注射剂苯甲醇用量变更：

1（WW）IIII类变更：

变更辅料用量类变更：

变更辅料用量前提条件1变更前后药物溶出释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

辅料用量辅料用量IIII类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。

对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

项目的选择？

剂型特性、药物性质与体内吸收和疗效有关辅料用量辅料用量IIII类变更研究工作的重点类变更研究工作的重点药物以混悬状态存在的半固体制剂，液体制剂证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变晶型保持一致变更前后药物释放行为（半固体制剂）口服固体制剂变更前后溶出释放行为相似性药品生产和质量控制的一项重要内容，保证批间产品质量一致性比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法。

体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解，溶出及药物在胃肠道的渗透性等方面药物溶出行为与体内吸收某些情况下是相关的。

药物的水溶解性可根据pH7.5范围溶解药物单次最大给药量的介质的体积来决定。

如单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

药物对肠壁的渗透性反映药物透过人体肠壁膜的性能。

FDA等权威资料渗透性高的药物萘普生、咖啡因、茶碱、维拉帕米等渗透性低的药物阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等普通口服固体制剂原料药属于高溶解性，高通透性的原料药属于高溶解性，高通透性的餐后胃平均保留（排空）T50是1520min。

当药物在0.1N盐酸中15min溶出85以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，除非处方中含显著影响药物吸收辅料。

如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。

溶出比较试验介质：

建议首选建议首选900ml0.1N900ml0.1NHClHCl方法：

转蓝法（100rpm）,桨法（50rpm）如果15min85如果15min85多种pH介质比较普通口服固体制剂原料药属于高溶解性，低通透性的原料药属于高溶解性，低通透性的体内吸收主要限速步骤药物渗透过程药物溶出过程溶出比较试验首选标准中溶出度检查条件标准中未收载产品申请上市时质量研究和稳定性考虑中选择的溶出度检查方法。

普通口服固体制剂原料药属于低溶解性，高通透性的原料药属于低溶解性，高通透性的体内吸收主要限速步骤药物溶出过程溶出比较试验不同pH介质进行溶出比较可选择水、0.1N盐酸及pH4.57.5缓冲液胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液一般不使用含有机溶剂的介质有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂原料药和处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。

缓释、控释制剂标准中规定的释放度检查方法至少三种不同介质（水、0.1NHCI、pH4.5、pH6.8的缓冲液）有充分依据，介质中可加适量的表面活性剂。

肠溶制剂标准中规定的释放度检查方法0.1NHCI（2hr）pH4.5至7.5缓冲液除标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况例如，转篮法，转速可选择50、100、150rpm比较方法模型依赖法非模型依赖方法，如计算相似因子f2f250log1（1n）t=1n（Rt-Tt）2-0.5100n：

取样时间点（n3）Rt：

变更前制剂药物溶出释放Tt：

变更后制剂药物溶出释放当f2值在50100范围认为两条溶出释放曲线相似。

相似因子f2比较需满足以下条件：

取样时间点根据剂型及产品特点合理设置普通制剂：

除0时外至少有3个，如5、15、30、45min缓释控释制剂：

除0h外1、2、4h（4h后每间隔2h）肠溶制剂：

缓冲液中15、30、45、60、120min取样每个处方样品至少采用12个剂量单位计算时药物溶出达到85以上的时间点只能选取一个普通制剂：

药物溶出90以上或达到溶出平台缓释控释制剂、肠溶制剂：

药物释放80以上或达到释放平台相似因子f2比较需满足以下条件：

普通制剂：

除0时外，第1个时间点的变异系数不得超过20，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10。

缓释/控释制剂、肠溶制剂：

从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数小于10，且各取样时间点变更前后药物释放数据的平均值之差应小于15。

举例（Phenylbutazone片）变更前10.012.515.017.520.025.030.045.0Average55.8464.0970.2475.2379.2085.5290.3699.62CV13.611.07.86.65.14.33.63.3变更后Average64.9469.8075.1980.3883.5888.8192.8898.90CV12.08.98.06.85.54.33.72.7满足以上条件f261.80具有相似性样品检验报告书至少1-2批样品进行3-6个月长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较咪唑立宾片【申请事项】调整乳糖用量（3.3）增加薄膜包衣工艺（3.3）片剂表面抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量【研究工作】【研究工作】变更前后溶出比较研究水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致三批产品检验报告书。