型糖尿病治疗新药物精品文档.ppt

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2型糖尿病治疗新型糖尿病治疗新药物药物糖尿病的发病率越来越高糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查年全国营养调查（18岁以上人口）岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖岁以上人群血糖52416人，人，糖尿病诊断参照糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准年国际糖尿病联盟标准李立明李立明,等等.中华流行病学杂志中华流行病学杂志,2005,26:

478-484.我国大城市我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%2007年年6月月2008年年5月中国月中国20岁以上成年人糖尿病患岁以上成年人糖尿病患病率病率已达到已达到9.7%!

患患病病率率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:

1090-101中国住院糖尿病患者慢性并中国住院糖尿病患者慢性并发症患病率高症患病率高患病率（）患病率（）中中华医学会糖尿病学分会慢性并医学会糖尿病学分会慢性并发症症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性年全国住院糖尿病患者慢性并并发症及相关大血管病症及相关大血管病变回回顾性分析性分析.中国医学科学院学中国医学科学院学报2002;24:

447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c达标率达标率中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5个地个地区区49家市级中心医院家市级中心医院参与分析的患者参与分析的患者2248例例中国糖尿病健康管理中国糖尿病健康管理调查2006中国中国18个城市个城市60家医院登家医院登记治治疗超超过12个月的糖尿病患者个月的糖尿病患者参与分析的患者参与分析的患者2702例例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:

39-45潘长玉等潘长玉等中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志20:

420-424,2004达标率（达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：

7.6%平均平均HbA1c：

7.7%UKPDS：

糖尿病相关并发症与：

糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低每降低1%危险降低危险降低（P.0001）1%糖尿病糖尿病相关死亡相关死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并发症并发症截肢或因为外周截肢或因为外周动脉疾病死亡动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险相对危险N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged5054yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:

405412.22型糖尿病的病理生理缺陷型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a细胞）细胞）肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏胰岛素胰岛素（细胞）细胞）各类药物降糖疗效各类药物降糖疗效干预措施干预措施HbA1C下降幅度下降幅度（）磺脲类药物磺脲类药物1.0-2.0双胍类药物双胍类药物1.0-2.0格列酮类药物格列酮类药物0.5-1.4格列奈类药物格列奈类药物0.5-1.5-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂0.5-0.8胰岛素胰岛素不等不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新最新ADA/EASD2型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识OnlineinDiabetesCare2008;31（12）andDiabetologiaOctober2008双胍类：

二甲双胍双胍类：

二甲双胍优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症（UKPDS）缺缺点点乳酸酸中毒乳酸酸中毒胃肠道反应达到胃肠道反应达到50%50%不耐受达到不耐受达到4%4%禁忌症：

禁忌症：

肾功能损害肾功能损害心衰需要药物治疗心衰需要药物治疗缺氧状态缺氧状态肾功能不全肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍二甲双胍在体内聚集在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平血清肌酐水平男性男性1.5mg/dL（132.6umol/L）女性女性1.4mg/dL（123.8umol/L）肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类噻唑烷二酮增敏剂类PPARPPAR激动剂激动剂基因转录基因转录PPARRXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制的作用机制增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族属于核受体转录因子家族与与RXR合成二聚体合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关高血压及炎症有关噻唑烷二酮类：

生物效应噻唑烷二酮类：

生物效应加速脂肪细胞分化增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂可可能能原原因因TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留水肿患者慎用水肿患者慎用心衰心衰NYHA分级分级和和级密切监测级密切监测有心衰危险的患者密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能心功能NYHA、级心衰禁用级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加水肿和体重增加加重心衰风险加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！

水钠潴留！

血管扩张血管扩张机制不明机制不明直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道性钠运转通道胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世纪世纪50年代年代开始用于临床开始用于临床20世纪世纪60年代年代开始用于临床开始用于临床20世纪世纪90年代初期年代初期用于临床用于临床20世纪世纪90年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲格列本脲、格列齐特格列本脲、格列齐特格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈胰岛素促泌剂：

胰岛素促泌剂：

磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量磺脲类：

12次/天格列奈类、苯丙氨酸衍生物：

3次/天体重增加、过敏、低血糖磺脲类药物磺脲类药物禁忌症已知对该药物有低血糖反应DKA（酮症酸中毒）1型糖尿病推荐的剂量范围格列美脲：

1-4mgQD格列吡嗪控释片：

5-20mgQD格列苯脲：

1.25-10mgQD或分次给药调整剂量如有需要每周一次（取决于作用机制）不同长效制剂（一天一次）的剂型特点不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型基质剂型惰性基质惰性基质亲脂基质亲脂基质亲水基质亲水基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层不溶解表层可渗透表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放系统由动力泵控制的释放系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放普通长普通长效制剂效制剂半衰期长；半衰期长；有活性有活性代谢产物代谢产物有效血药浓度有效血药浓度维持时间延长维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）持续释放剂型（缓释或控释制剂）促分泌剂与促分泌剂与SUR1/Kir6.2SUR1/Kir6.2的作用的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲D860D860格列齐特格列齐特那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲米格列奈米格列奈磺脲类药物的药理作用磺脲类药物的药理作用共性共性通过胞吐通过胞吐分泌胰岛素分泌胰岛素去极化去极化KATP通道关闭通道关闭通道打开通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia（1999）42:

903-919磺脲类磺脲类Ca2+内流内流Ca2+葡萄糖葡萄糖瑞格列奈瑞格列奈适应症单一疗法联合其他口服药治疗用法用量药片规格：

0.5、1、2mg餐前服用：

0.5-4mg,每日2、3次起始剂量未使用过口服药：

每餐前0.5mg使用过口服药物：

每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效那格列奈那格列奈D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素迅速持续时间短依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-aa糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延迟延迟CHOCHO消化、吸收消化、吸收餐时碳水化合物餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%0.5%-1.0%餐前至餐前至TidTid胃肠胀气胃肠胀气肝酶升高（肝酶升高（少见少见）DKADKA（酮症酸中毒酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡）、肠炎、结肠溃疡口服降糖药无法避免的继发失效口服降糖药无法避免的继发失效年年度度损损失失（%yr）通过体内平衡评估（通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值个月、重复测量模型变换后的数据平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-244322型糖尿病的病理生理挑战型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少分泌减少2.受损的受损的GIP反应反应胃排空率增加胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少胰岛素和胰淀素分泌减少“Gut-derivedfactorsthatincreaseglucose-stimulatedinsulinsecretion”IncretinIntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:

565.新的治疗方法新的治疗方法IncretinIncretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素肠促胰岛激素效应效应Naucketal.Diabetologia1986;29:

4652,IR-胰岛素（胰岛素（mU/l）80604020105601201800*时间（分）时间（分）肠促胰岛激素肠促胰岛激素作用作用胰岛素效应胰岛素效应血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol