最新淋巴肿瘤系列指南专家共识解读华氏巨球蛋白血症淋巴浆细胞淋巴瘤诊断与治疗Word下载.docx

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诊断与鉴别诊断

WM/LPL无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故WM/LPL的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。

依据2003年第二届国际巨球蛋白血症工作组的定义，WM诊断标准如下：

1）血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）

2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）；

3）免疫表型：

sIgM+，CD5-，CD10-，CD11c-，CD19+，CD20+，CD22+，CD23-，CD25+，CD27+，FMC7+，CD79a+，CD103-，CD38/138+。

10%～20%的病例可表达CD5、CD10、或CD23，不能仅凭免疫表型排除WM；

4）除外其他已知类型的淋巴瘤。

5）MYD88L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关。

MYD88L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。

因此MYD88L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

临床表现

WM的临床表现主要体现在两方面：

1）肿瘤浸润引起。

侵犯骨髓引起血细胞（白细胞、血小板、血红蛋白）降低，出现乏力；

侵犯淋巴结，导致淋巴结/脾脏肿大；

侵犯中枢神经系统导致BingNeel综合症。

2）单克隆性IgM蛋白升高。

高粘血症综合征（10-15%），表现为鼻衄,头痛，视力障碍等；

侵犯神经元引起IgM神经病（~20%）；

IgM冷球蛋白血症（<

5%）、冷凝集素病（<

10%）。

WM的发病机制

1）MYD88L265P基因突变见于49/54例WM和3/3例非IgM型LPL（91%）。

少见于MZL、MALT及IgM型MGUS。

不见于WM患者的正常组织和正常人B细胞，因此很少出现假阳性。

MYD88基因可以通过IRAK4和TRAF6，启动NFκB信号通路。

当MYD88L265P突变后，可以募集磷酸化的BTK，通过旁路途径直接活化下游NFκB信号通路而不需要上游信号刺激，这就是BTK抑制剂有效性较高的原因。

2）CXCR4基因突变的发生率约为30~40%，与MYD88L265P基因突变基本重叠。

CXCR4突变后可以直接活化PI3K等信号通路，给细胞提供生长发育所需信号。

因此CXCR4基因突变的患者使用BTK抑制剂疗效可能会降低。

诊断LPL/WM的常规检查项目

1）M蛋白确定：

免疫球蛋白定量；

血清M蛋白电泳，血免疫固定电泳或24h尿蛋白定量。

2）病理学检查：

淋巴结：

病理+免疫组化+流式细胞术分析；

骨髓：

活检+涂片+免疫组化+流式细胞术分析；

MYD88L265P突变检测。

3）影像学：

全身CT检查。

4）预后相关检查：

肝肾功能、血清LDH、，β2微球蛋白，遗传学异常（17p-/TP53突变，CXCR4突变）等。

鉴别诊断

主要与IgMMGUS、MZL、IgM型骨髓瘤相鉴别。

WM骨髓侵犯严重，淋巴结肿大较少，脾大及髓外侵犯相对比较少见，CD20表达水平较高，95%存在MYD88L265P突变。

IgMMGUS有50%的可能性伴有MYD99L265P突变，但没有其他情况出现。

MZL骨髓侵犯较少，淋巴结肿大突出，特别是脾大在SMZL中比较常见，MALT常表现髓外侵犯，CD20高表达，MYD88L265P突变率仅5%。

IgM型骨髓瘤骨髓侵犯常见，但MYD88L265P突变通常为阴性，同时常发生CyclinD1或t（11;

14）的遗传学异常，临床多发溶骨性改变，因此骨痛更为明显。

治疗进展

WM/LPL是一种惰性、不可治愈的血液肿瘤疾病，诊断时没有临床症状的患者通常以观察为主。

西方国家1/2（中国为6%）的患者诊断时没有临床症状或者不需要治疗，仅当患者出现症状性高黏滞血症、周围神经病变、器官肿大、淀粉样变性、冷球蛋白血症、冷凝集病、疾病相关的血细胞减少、髓外病变或巨大淋巴结等症状时才进行治疗。

无症状患者每3—6个月随访一次，进行血常规、IgM水平等的检查。

WM的药物治疗可以分为三个时代。

以细胞毒性药物为主，如苯丁酸氮芥、CHOP方案、福达拉滨±

环磷酰胺方案为主的是传统化疗时代；

利妥昔单抗出现后进入新药治疗时代，硼替佐米、伊沙佐米等蛋白酶抑制剂使疗效显著提高；

2015年BTK抑制剂出现后则进入到了靶向治疗时代，包括BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼，BCL2抑制剂Venetoclax，免疫抑制剂及小分子靶向药物等。

靶向药物以口服治疗为主，把慢性病变成家庭治疗将是未来的发展趋势。

美罗华前时代，瘤可燃对比福达拉滨治疗初治WM的一项随机对照研究显示，ORR：

福达拉滨47.8%VS瘤可燃38.6%。

两种药物的总有效率并不理想。

2015年，我们中心发起了一项利妥昔单抗对比硼替佐米为主随机对照临床试验，即RCD对比VCD方案疗效的临床试验。

研究结果显示，两种治疗方案ORR相当（86.7%），利妥昔单抗组深度缓解率更高，3年PFS率更长。

梅奥诊所对BR和DRC方案进行了研究，结果显示初治患者BR方案深度缓解率优于DRC方案（29%vs17%），复发难治组BR对比DRC方案（41%vs4%）。

初治/复发患者BR组PFS和TTNT直观上优于DRC方案，但没有统计学差异。

免疫调节剂沙利度胺、来那度胺在浆细胞骨髓瘤，以及淋巴瘤的应用非常广泛。

沙利度胺与来那度胺疗效对比临床试验显示，沙利度胺+利妥昔单抗治疗25例患者，ORR率72%；

来那度胺+利妥昔单抗治疗16例患者，13例发生严重贫血，导致试验被迫终止。

16例患者ORR仅为50%，因此，来那度胺在巨球蛋白血症中没有明显的治疗地位，且未获指南推荐。

CLL预后评估

维持治疗

对于惰性淋巴瘤，维持治疗是不可避免的话题。

Dana-Farber癌症中心的Treon教授团队对利妥昔单抗维持治疗进行了研究，结果显示，利妥昔单抗维持治疗组有41.8%的患者疗效获得提高，而无利妥昔单抗维持组只有10%的患者疗效提高。

且无论是初治还是复发的患者，维持治疗均可以显著延长PFS至一倍以上。

中国医学科学院的数据显示，维持治疗相比不维持治疗在PFS和OS都有比较明显的获益。

伊布替尼是第一个BTK抑制剂，在一线二线治疗都有适应症，在巨球蛋白血症中做了3个前瞻性临床研究，INNOVATE试验对初治患者和复发患者分别进行了研究，另一项Treon教授的研究纳入了30例初治患者。

研究结果显示，无论是初治还是复发的患者，伊布替尼总有效率都在90%以上，初治患者可达100%；

MRR均在70%以上；

VGPR在20%～30%；

三年PFS达80%以上，INNOVATE-2试验30个月的PFS达82%。

去年Treon教授的研究数据显示，MYD88和CXCR4突变状态影响伊布替尼治疗患者的无进展生存。

MYD88突变，CXCR4野生型的患者有效率高达100%，接近50%的患者可获得深度完全缓解；

MYD88、CXCR4双突变的患者深度缓解率仅10%。

泽布替尼对比伊布替尼的3期研究（ASPEN研究）进行了两个队列的临床试验。

队列1：

复发/难治性或未经治疗的伴MYD88L265P突变的WM患者；

队列2：

MYD88野生型患者。

队列1的研究结果显示，泽布替尼较伊布替尼提高了MYD88突变型的WM患者治疗效果，但未达到统计学意义的差异。

但泽布替尼较伊布替尼安全性更高，3级及以上AE、因AE导致停药、致死性AE、房颤/房扑、高血压和轻微出血等不良反应的比例均较低。

第2个队列显示，泽布替尼用于MYD88野生型的患者疗效也较好，ORR率为80.8%，VGPR率23%。

第三个新药是BCL2抑制剂维奈托克。

哈佛大学教授进行了一项关于维奈托克治疗复发难治WM的II期临床试验，中位随访时间一年半左右，前期中位治疗2线，16例（52%）的患者前期接受过BTK抑制剂，ORR达87%，MRR81%。

该临床试验提示，对于前期接受过BTK抑制剂治疗的患者，维奈托克作为挽救治疗效果令人满意。

WM治疗推荐

由于WM目前缺乏很好的头对头的的临床试验，NCCN指南更新的关于巨球蛋白血症的治疗推荐为，对于WM的患者首选参加临床研究，其次优先的治疗方案包括BR、伊布替尼±

R/泽布替尼、RCD、VRd/IRd。

其他方案还包括苯达莫司汀；

硼替佐米±

R、硼替佐米+低塞米松等。

未来如何进一步提高疗效？

我中心前期的一项统计数据显示，虽然近几年巨球蛋白血症的疗效得到显著提高，但在惰性淋巴瘤中的预后还是相对较差。

哈佛大学癌症中心的研究数据显示，Ibrutinib治疗6月时PR或以上缓解与WM患者更好的PFS显著相关。

其另外一项统计数据显示，包括传统化疗、利妥昔单抗等所有治疗方式，达到CR、VGPR以上的患者相比达到MR、PR的患者，PFS时间显著延长。

因此，如何提高治疗反应深度，是未来需要努力的方向。

我们中心正在进行一项泽布替尼联合治疗临床试验，有望进一步提高缓解深度，从而延长无进展生存，并能在两年内停药，泽布替尼有增药，欢迎参加。

WM的预后因素与疗效判断

1、国际ISSWM预后分层系统根据年龄＞65岁、血红蛋白≤11.5g/dL、血小板≤100X109/L、β2-MG>

3mg/dL及IgM>

70g/L五项危险因素，将患者分成低危、中危、高危3组。

但这一分期系统并不适用于中国患者，主要原因是晚期患者比例较高。

2、去年欧洲建立了新的WMIPSS（rIPSSWM）评分系统，将患者分为65岁和75岁两个年龄段来计分，并加入乳酸脱氢酶（LDH）等预后指标。

rIPSSWM评分系统可以将患者分为从极低危到极高危共5组，曲线区分较明显，在未来的治疗中可以考虑采纳。

3、TP53缺失/突变对WM预后的影响也很明显，2017年的研究显示TP53突变的患者，无论是初治还是复发难治的患者，预后均较差。

因此目前对患者常规推荐TP53基因FISH检测。

4、WM的疗效判断

根据国际巨球蛋白血症工作组制定的疗效判断标准，以IgM水平为主要参考，两次免疫固定电泳阴性可判断为完全缓解（CR）；

M蛋白下降≥90%为非常好的部分缓解（VGPR）；

50%~90%为部分缓解（PR）；

25%~50%为微小反应（MR）；

＜25%为疾病稳定（SD）；

两次检查M蛋白增加≥25%并需再次测定为疾病进展（PD）。

5、在疗效判断时应注意：

1）血IgM定量受治疗的影响。

如利妥昔单抗治疗患者会出现flare现象，即IgM可能出现反弹并持续一段时间；

2）WM起效相对缓慢。

如无确切疾病进展证据，不必急于更换治疗方案；

3）多数患者治疗不能达到完全缓解。

治疗有效的患者完成既定疗程或达到平台期后即可结束治疗或进入维持治疗。