中毒性肝损害诊断与治疗.ppt

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中毒性肝衰竭的中毒性肝衰竭的诊断与治疗诊断与治疗AcuteHepaticFailureAcuteHepaticFailure临沭县人民医院临沭县人民医院感染性疾病科感染性疾病科刘后勤刘后勤肝损伤的致病因素肝损伤的致病因素药物药物毒性毒性肝脏损伤肝脏损伤肝硬化肝硬化病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性肝炎肝炎病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性缺血再灌注缺血再灌注损伤损伤全身性感染、全身性感染、休克休克抗肿瘤放抗肿瘤放化疗化疗陈贻胜陈贻胜中华消化杂志中华消化杂志2000；20（5）：

）：

335336排斥反应排斥反应肝内胆管病变肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎硬化性胆管炎移植物排异移植物排异结节病结节病全胃肠外营全胃肠外营养养胆道梗阻胆道梗阻药物药物/中毒性肝损害中毒性肝损害定义定义药物药物/中毒性肝损害中毒性肝损害（drugdruginucedinucedliverinjury,liverinjury,DILIDILI）是是指指由由于于药药物物或或毒毒物物及及其其代代谢谢产产物物引引起起的的肝肝脏脏损损害害。

可可以以发发生生在在以以往往没没有有肝肝病病史史的的健健康康者者或或原原来来就就有有严严重重疾疾病病的的病病人人，在在使使用用某某种种药药物物后后发发生生程程度度不不同同的的肝脏损害。

肝脏损害。

中草药没有毒性；中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（药物引起毒副作用（ADRADR）是医疗事故。

）是医疗事故。

存在误区存在误区AHFAHF（中毒性肝衰竭）（中毒性肝衰竭）定义定义Q多种病因引起大量肝细胞坏死及多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害严重肝功能损害Q既往无肝病史既往无肝病史Q病后病后22周内周内出现出现IIII度以上肝性脑度以上肝性脑病综合征病综合征根据肝衰竭病理组织学的特征根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度分类和病情发展的速度分类类型类型定义定义急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭急性起病急性起病,2,2周以内出现周以内出现度以上度以上肝性脑病为特征的肝功能衰竭肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭起病较急起病较急,15,15日日2626周出现肝功周出现肝功能衰竭的临床表现能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭慢加急性功能衰竭在慢性肝病基础出现急性肝功能在慢性肝病基础出现急性肝功能失代偿失代偿慢性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭在肝硬化基础上在肝硬化基础上,出现慢性肝功能出现慢性肝功能失代偿失代偿中华医学会感染病学分会：

中华传染病杂志中华医学会感染病学分会：

中华传染病杂志20062006，2424：

422422流行病学流行病学据报道据报道11001100多种药物、化学物、毒素多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝以及越来越多中草药可引起药物性肝病。

病。

药物和毒素所致暴发性肝衰竭占药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-20%-40%40%。

全球所有药物不良反应中，药物性肝全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率病总发生率33%-%-9%9%。

LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率每年每年14/100,00014/100,000位居民发生位居民发生DILIDILI（药（药物中毒性肝损害）物中毒性肝损害）其中其中1212%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍,但仍但仍低于实际数量低于实际数量Hepatology2002;36:

451-455.法国法国SgroSgro等等1997199720002000调查调查8130181301例居民例居民几种药物引起肝病发生率几种药物引起肝病发生率发生率（发生率（1/101/10万例病人万例病人）异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000200-2000雌激素雌激素10-2510-25酮康唑酮康唑5-505-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林1-101-10阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林酚、双氯西林0.5-30.5-3米诺环素米诺环素0.1-10.1-1姚光弼姚光弼,主编主编.临床肝脏病学临床肝脏病学.上海科学技术出版社上海科学技术出版社,2004.3,P514药药物物药源性肝损药源性肝损国国外外报报导导药药源源性性肝肝损损害害发发生生率率占占所所有有药药物物反反应应1010%15%15%，仅仅次次于于皮皮肤肤粘膜损害和药物热粘膜损害和药物热其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60一般人群中一般人群中1010肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害老年人群中老年人群中4040肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害50%死亡死亡药物性药物性25n美美国国15152525的的暴暴发发性性肝肝功功能能衰衰竭竭由由药药物物不不良良反反应应引引起起，病病死死率率高高达达5050因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素AA遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬MichaelF.Sorrell主编SchiffsDiseasesoftheLiver第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率生率，预后差，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖发生率发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿饥饿发生率发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病肝损伤肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病肝纤维化肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过敏反应过敏反应磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退肝毒性、纤维化肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安MichaelF.Sorrell主编SchiffsDiseasesoftheLiver第九版2003AHFAHF的的病因病因Q毒毒物：

物：

四氯化碳、毒覃、磷四氯化碳、毒覃、磷、酒精、酒精Q药药物：

物：

能能治治病，也能病，也能致致病病对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺苯妥英、抗结核药、苯妥英、抗结核药、中草药、减肥药中草药、减肥药Q缺血缺氧：

休克、缺血缺氧：

休克、充血性心衰、心肌梗塞充血性心衰、心肌梗塞Q病毒性肝炎：

甲、乙、丙、丁、戊病毒性肝炎：

甲、乙、丙、丁、戊Q非肝炎病毒：

巨细胞病毒、非肝炎病毒：

巨细胞病毒、EBEB病毒、肠道病毒病毒、肠道病毒Q细菌及寄生虫：

严重细菌感染、血吸虫细菌及寄生虫：

严重细菌感染、血吸虫Q代谢性疾病：

代谢性疾病：

肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝Q其他疾病：

其他疾病：

自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤、先天性胆道闭锁、创伤、中暑道闭锁、创伤、中暑发生机制发生机制直接毒性作用直接毒性作用不再用的不再用的“毒药毒药”:

如锑剂如锑剂必须使用的必须使用的“毒药毒药”:

如各种肿瘤化如各种肿瘤化疗药疗药被被挖挖掘掘的的新新“毒毒药药”:

如如三三氧氧化化二二砷砷（砒霜）、斑蝥（砒霜）、斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）膜破坏膜破坏释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细细胞胞死死亡亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制代表药物：

对乙酰氨基酚代表药物：

对乙酰氨基酚（扑热息痛扑热息痛）、四、四氯化碳、氯仿、氯化碳、氯仿、2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒性作用特点间接毒性作用间接毒性作用药物经过药物经过11相药酶催化后变有毒或毒性增加相药酶催化后变有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的11相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏11相相酶酶被被诱诱导导或或抑抑制制，低低毒毒或或无无毒毒药药物物变变得得有毒有毒,或者相反或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积“增毒增毒”CYP450CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性更强药物毒性减弱药物毒性减弱“减毒减毒”CYP450CYP450P450P450诱导剂（药）诱导剂（药）P450P450抑制剂（药）抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性减弱药物毒性更强药物毒性更强免疫免疫“毒性毒性”作用作用特点：

特点：

不可预测性；不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族集聚现象；家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；可有可有肝外肝外组织器官损害的表现。

组织器官损害的表现。

免疫免疫“毒性毒性”作用作用依据：

依据：

11.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等“肝外表现肝外表现”；22.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物相关自身抗体，或致敏相关自身抗体，或致敏TT淋巴细胞；淋巴细胞；33.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。

成等。

典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟氟烷肝炎肝炎：

11.可可轻度肝度肝损，也可出，也可出现暴暴发性肝炎性肝炎