治疗痴呆的中药新药临床研究指导原则文档格式.docx

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本指导原则主要包括AD和VaD，其他原因所致痴呆如额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（LBD）、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹、克-雅病等可参考本指导进行临床试验设计。

上市前的药物开发包括Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床试验结果将作为支持中药有效性和安全性的主要证据，因此本指导原则将Ⅲ期疗效验证性试验涉及的问题作为重点，不涉及药物上市后的再评价。

本指导原则的内容除了引用或在相关的药品监管法规和技术要求中已经规定的内容外，不是法规意义上要求必须强制执行的内容，但它反应了技术审评中心专家对相关问题的建议。

只要临床试验资料能够充分说明在支持中药新药治疗痴呆的疗效和安全性方面的作用，均可以作为证据支持新药上市的审批。

随着医学科学和医疗实践的发展，疾病诊断、治疗的手段会不断改进，药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。

因而，本指导原则的观点为阶段性的，仅反应了目前国内外研究进展，随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法，应该及时采用，该指导原则也会及时修订和更新。

2000多年前《黄帝内经》对 

“善忘”和“喜忘”进行了记录，并对其病机进行了描述。

汉代的《伤寒杂病论》也记录了“善忘”及其论治方药。

1642年《景岳全书》对“痴呆”进行正式命名和详细记录，其中设立了“痴呆证”专篇。

另一部同样重要的经典著作是1687年的《辨证录》，其中设立了“呆病门”专篇。

两部书记载的痴呆症状与今天所述的痴呆表现极为相似，并对其病机和方药进行了详细记载。

两部代表著作均是在疾病名称下，分证论治，即“以病统证，病证结合”的模式。

该模式具有较好的中医临床基础，更切于临床实际，是中药临床研究广泛采用的研究模式。

目前我国关于痴呆的临床试验大多采用西医的疾病诊断，结合中医辨证。

本指南是在病证结合模式下的临床试验指导原则，非病证结合类临床试验可参考其他指南或技术标准。

二、阿尔茨海默病临床试验要点

（一）临床试验的目的和定位

临床试验设计应明确说明试验的目的。

痴呆临床试验的主要目标应包括：

（1）改善症状。

（2）延缓、阻止或逆转疾病进程。

（3）预防。

目前批准的药物均为改善症状的治疗，包括认知症状、功能症状和精神行为症状。

针对疾病病理生理学过程的修饰性治疗已经得到普遍关注，但在试验方案的设计方面仍存在很大挑战，主要是试验类型和评价指标选择方面的困难。

（二）诊断标准

1西医疾病诊断

临床诊断程序应包括3个部分：

（1）确定痴呆综合征。

（2）判断痴呆程度。

（3）鉴别痴呆原因。

1.1确定痴呆综合征

明确是否患痴呆是临床诊断的第一步，美国精神病学会出版的精神疾病诊断与统计手册第4版（DSM-IV）或第4文本版（DSM-IV-TR）（附件1）是使用最广泛的痴呆诊断标准，诊断痴呆要求有记忆损害，表现为学习新知识困难或不能回忆既往已获得的信息，除记忆损害外要求同时伴有失语、失用、失认或执行功能障碍中至少1项，并且上述功能下降足以损害职业或社会功能，与个人以往水平相比有明显下降。

痴呆的诊断依赖于病史和神经心理学检查，通过与患者、家属或照料者交谈获得完整的病史信息，问诊内容应包括认知症状、功能症状和行为精神症状3个方面，并应进行神经心理学检查确认痴呆诊断所必需的认知功能障碍。

此标准要求必需有记忆损害，对于不以记忆减退为主要特征的痴呆如血管性痴呆可能不完全合适。

美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会（NIA-AA）推荐使用新的痴呆诊断标准，记忆损害不作为诊断痴呆的必需症状，可能更符合临床实际（附件3）。

1.2判断痴呆程度

重度痴呆的症状改善非常困难，病情评估也很困难，以有效性为目的的试验建议选择轻度和中等严重程度的患者。

判断痴呆程度的可靠方法应该借助于评价量表，但目前尚无一个量表能够全面测试不同患者的所有情况，根据量表的测试内容分类或联合使用是可取的。

评价内容不应该仅限于认知领域，功能和行为症状对于不同阶段的痴呆患者有着不同的意义。

目前广泛使用的区分痴呆严重程度的量表有临床痴呆评定量表（ClinicalDementiaRating,CDR）和简易精神状态检查（Mini–MentalStateExamination,MMSE），等。

CDR是痴呆严重程度分级的常用工具，推荐用于临床试验使用。

评价内容包括记忆、定向力、判断和解决问题能力、社会事务、家庭与爱好和个人自理6个领域得分之和（CDR-SB）为0-18分，可转换为CDR总分（CDR-GS）。

CDR-GS总分的分级标准：

正常CDR=0，可疑痴呆CDR=0.5，轻度痴呆CDR=1.0，中度痴呆CDR=2.0，重度痴呆CDR=3.0。

MMSE是最常用的认知评估量表，足够的证据支持其用于痴呆早期的筛查和程度分级，对认知损害发展的结局也具有预测价值。

多以MMSE≤24分为检测痴呆的最佳阈值，在受过高等教育的老年人中需调高到≤26分。

临床上，通常根据教育水平调整诊断界值，大学≤26分、中学≤24分、小学≤23分、文盲≤22分，提示痴呆；

并根据MMSE得分进行痴呆程度判定，多以21~26分为轻度痴呆，11~20分为中度痴呆，≤10分为重度痴呆；

15~26分为轻中度痴呆，<

15分为中重度痴呆。

以MMSE27~29分为检测MCI的最佳阈值，也需考虑教育和年龄的影响。

1.3鉴别痴呆原因

阿尔茨海默病的诊断标准

AD以进行性记忆及其它认知功能损害为特征，NINCDS–ADRDA（1984）阿尔茨海默病临床诊断标准是应用最广泛的AD临床诊断标准，也是临床研究使用最多的诊断标准，对于PrAD+PsAD诊断具有较好的敏感性和特异性。

其他标准还有DSM-VI-TR标准（2000）和ICD-10（1994），但临床研究中并不常用。

近年来的AD诊断标准结合了神经心理学、神经影像学、脑脊液和血液标志物等技术，使AD诊断标准的性能得到了较大改善。

NIA-AA（2011）阿尔茨海默病临床核心诊断标准考虑了临床与研究两方面的需要，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心标准，关注了记忆和非记忆两方面表现，即遗忘型和非遗忘型，对于PrAD或PsAD诊断具有较好的敏感性和较高的特异性；

增加生物标志物的研究标准，更有助于AD早期诊断，提高病例纳入的同质性（附件4）。

IWG-2（2014）阿尔茨海默病诊断的研究标准是在IWG-1（2007）基础上修订而成，以病史、临床表现和神经心理学检查为依据的核心特征，以生物标志物为支持特征，将海马型遗忘综合征分类为典型AD，以视觉、语言、执行和行为异常等非记忆症状为特征者，分类为非典型AD。

对于PrAD+PsAD具有较好的敏感性和较高的特异性，更适用于临床研究（附件5）。

血管性痴呆的诊断标准

广泛使用的VaD诊断标准有DSM-IV（1994）、ICD-10（1994）、ADDTC（1992）、NINDS-AIREN（1993）和DSM-5（2013）或VASCOG（2014）等，虽然VaD不同诊断标准之间差异较大，但尚不能相互代替。

目前还没有一个非常理想的VaD诊断标准，或者因为低敏感性或是低特异性而影响使诊断精确性。

由于NINDS-AIREN血管性痴呆诊断的研究标准具有更好的特异性，是VaD临床研究应用最广泛的诊断标准（附件5）。

AD伴脑血管病的病例占有较大比例，且脑小血管病所致VaD在临床表现上与AD有相识之处，做出VaD诊断时一定要与AD鉴别，常用的海金斯基缺血量表（HachinskiIschemicScale,HIS,1975）适用于区别多发梗塞性痴呆与AD，但对于无临床卒中事件的VaD或血管性轻度认知损害（VaMCI）鉴别并不敏感。

因此，VaD与AD的鉴别还需结合认知症状特征和临床表现以及神经影像学检测一并考虑。

2中医证候分型

病证结合诊疗因为结合了西医疾病诊断和中医辨证论治的优势，已经成为中医临床研究的主要模式。

西医疾病定义能最大程度的保证纳入患者的同质性，因此中药临床试验中必须根据国际通用的诊断标准进行疾病诊断。

而中医证候分型，兼顾了纳入病例的个体差异或疾病亚型，有利于中药疗效的选择性分析。

然而，中医证候分型和定量评价是中医临床试验的难点。

目前还没有普遍认可的用于痴呆证候分型的方法或标准，很多关于证候评价的研究正在进行。

临床研究中证候分型的方法有：

（1）定性法，即根据病史、症状、舌脉等信息进行证候属性判断。

这种方法过多依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较差。

（2）半定量法，即采取事先约定的证候要素量表，对病史、症状、舌脉等积分做出证候属性判断。

这种方法较少依赖于研究者或临床医师的临床经验，不同研究者之间的一致性较好，是目前痴呆临床试验中使用最多的方法。

目前中药临床研究中广泛采用的痴呆证候要素量表（PES-D-11）（附件9）是在VaD证候分型量表基础上修订的证候属性判定方法，经过临床研究和专家共识修订而成，可作为AD和其他痴呆的证候分型参考。

对痴呆病因病机的深入研究发现，重度痴呆患者常出现复杂的表现。

研究者可以根据实际需要开发证候分型量表，但要符合量表信度和效度评价的要求。

（三）受试者选择

临床研究中受试者招募应符合伦理学规范，应有明确的纳入标准和排除标准，纳入和排除标准的制定应考虑选用的诊断标准、病程、严重程度，以及受试者年龄、教育水平、语言等因素，以保证样临床试验纳入病例的同质性。

1纳入标准

病例纳入应根据研究目的及研究的可行性对入选病例进行详细的规定。

纳入标准一般应包括入选者的年龄和性别特征、疾病诊断、疾病分型、病程、严重程度以及证候类型等信息。

所使用的诊断标准，按标准进行诊断需要进行的检查项目和分界值应详细说明。

头颅MRI应包括冠状面扫描以进行AD的诊断和鉴别诊断，是必须要做的。

研究需要时还可进行脑脊液生物标志物检查或PET-CT扫描等。

根据研究目的可能还需要规定受试者的居住地、受教育程度、母语、职业特征或生活习惯等。

地理因素可能是随访脱落的重要原因，应在选择受试者时充分考虑。

痴呆患者通常需要稳定的照料者，另外参与试验必需获得患者或代理人的书面知情同意。

纳入受试者应有足够的听、读、说、写能力，以便完成必要的神经心理学检查等。

1.1适应证

以AD作为适应证的临床试验纳入标准，应参考证据强度较高的AD诊断标准如很可能的AD标准，同时根据中药新药的功效特点，选择相应的分期或程度、证候分型等。

由于简短认知测试仍是痴呆诊断的首选方法，其诊断性能存在明显的语言文化差异，建议制订病例纳入标准时，参考我国简短认知测试在痴呆诊断中的应用指南（ADCWG）和中文版AD操作性诊断标准（BWG-1），以此提高诊断的准确性。

所有量表的使用前需要经过培训并通过一致性考核。

由于生物标志物阳性可以增加AD病理生理学改变所致临床综合征的可能性，建议在试验方案中加用至少一项生物标志物作为纳入标准，如MR显示内侧颞叶或海马不对称萎缩。

1.2病程

不同的诊断标准可能对入选病例的症状持续时间要求不同，ICD-10认为认知功能下降超过6个月会使痴呆诊断更确定，IWG-1和2标准均要求典型AD患者主诉或知情人报告的进行性记忆功能损害超过6个月。

NIA-AA标准要求认知症状在几个月或几年内渐进发展，并且有明确的认知功能恶化病史。

AD是一种进行性认知功能恶化的疾病，有一定的时间限制会有利于排除处于AD前驱期或非AD痴呆的患者。

所以，本指导原则建议AD病程一般要求6个月以上。

与AD比较，VaD病情波动性大，通常要求认知损害发生与≥1次脑血管事件有关（明确的卒中后3个月内发生），如无卒中事件，则要求存在执行功能和信息处理速度明显减退，且具早期步态异常、早期尿路症状、人格和性格改变特征之一。

1.3严重程度

AD的发生、发展、终末是一个连续谱，临床上表现为平台期、波动期和下滑期，与病情程度的轻、中、重相一致。

换句话说，不同病情严重程度代表了AD变化的不同阶段，存在病理生理学的差异。

建议中药临床试验以轻度或轻中度AD为研究对象，在确认对轻度或轻中度AD有效的基础上，可以进一步扩大到重度痴呆患者。

1.4目标证候

中药新药临床试验受试者纳入病例应考虑中医证候分型，一般是在受试者纳入时即选择特定证候类型的受试者入组，排除其他证候类型人群。

这种方法在试验开始之前就假定了中药新药与特定证候或目标证候的关联性，并没有成熟的方法对这种假设进行验证。

因此，对于中药新药尤其根据中医药理论组方或研制的复方制剂，建议既可沿用根据中药新药的功效选择相应的目标证候纳入的方法，也可在证候探索基础上选定目标证候作为纳入对象。

2排除标准

纳入病例时应排除非AD所致痴呆，如VaD、PDD、叶酸/VitB12缺乏、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病，酒精中毒、药物中毒、脑肿瘤、正常压力脑积水、抑郁等。

合并疾病未控制不适合参与临床试验时应排除。

服用干扰认知评价的精神类药物时应排除，或严重控制服药与认知评价的时间间隔，服用含有与试验中药成分的其他中药者应排除。

试验方案可能造成伤害的人群应当排除，如已知对药物成分过敏者、严重的肝肾功能异常、未控制的心血管病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、明确诊断抑郁、焦虑等神经精神类疾病者或者正在服用抗焦虑、抑郁药物者应当排除。

脑卒中引起的构音障碍或严重肢体瘫痪，缺少稳定的照料者，以及其它可能对方案不依从的情形。

已经参与了其它临床试验的人群应当排除，但已过洗脱期的受试者不在其列。

3病例剔除、脱落标准

纳入病例在试验过程被发现不符合纳入标准，或严重偏离试验方案者应予剔除。

脱落标准包括：

试验过程中主动退出试验；

因搬家或联系方式更改不能完成随访；

纳入病例在试验过程中发生新的疾病，不适合继续参加试验；

盲法试验非正常破盲；

出现严重不良反应。

（四）临床试验设计和给药方法

根据试验的目的可以分为症状性试验和疾病修饰试验。

症状性终点指标包括认知症状、功能状态、总体印象和精神行为症状，也可以对生存质量和卫生经济学指标进行测量。

疾病修饰试验意味着致使神经元丢失或功能障碍的病理过程的停止或逆转，从而表现出临床获益，以症状改善作为疗效指标很难确定是否为疾病修饰作用，有些药物可能具有改善症状和疾病修饰的双重作用，因此疾病修饰作用的评价依赖于对疾病病理生理学的了解。

试验设计应有生物统计学家的参与，保证数据能满足未来统计方面的要求。

特殊试验设计是为了论证药物的疾病修饰作用，有随机撤药（randomizedwithdrawaldesign）或延迟开始设计（staggeredstartdesign），由于随机撤药带来的伦理学问题，使用较多的是延迟开始设计。

延迟开始设计即开始时一组接受试验药物，另一组接受安慰剂，一段时间后安慰剂组也接受试验药物，此类设计如何确定合理的观察期仍存争议。

1设计类型

试验设计应能说明试验目标，随机对照试验是药物疗效评价中应用最广泛成熟的技术，执行优良的随机对照试验能为临床实践提供最佳的证据，随机化能很好地避免偏倚对结果评价的影响，对照可以去除安慰剂作用和自然病程造成的结局差异。

证实中药新药疗效应严格执行药物临床试验管理规范（GCP）要求实施随机双盲对照试验。

2导入期和疗程

在随机化治疗前设置的筛选期和导入期，是用以清洗先前服用的与试验相矛盾的药物，并且对患者进行定性和定量的基线评价。

导入期需要符合药物洗脱期要求，通常在2~4周之间。

AD临床试验的主要疗效指标评价量表阿尔茨海默病评定量表-认知部分（Alzheimer'

sDiseaseAssessmentScale-cognitivesubscale,ADAS-cog）区分轻度AD患者（入选时MMSE>

20分）在6个月内的改变敏感性较差，而且6个月内的分值变化很小，因此建议的疗程最短为6个月，长于6个月的安慰剂对照可能存在伦理学争议。

疗程内认知功能测量时点间隔至少3个月。

3对照方案

胆碱酯酶抑制剂已经成为发达国家治疗AD的标准药物，因此针对AD患者的试验使用安慰剂作为对照的合理性会受到质疑，但我国的大部分AD患者没有接受上述药物治疗。

由于AD在6个月内的进展有限，根据临床试验研究目的和需要并经伦理委员会审批通过使用6个月的安慰剂是可以接受的，但要在知情同意书中明确告之目前可获得的最佳治疗。

为了证明新的疗法或中药新药具有与现有疗法相当的获益/风险比，尤其是对于症状改善方面，需要开展2种疗法间的活性药物平行组对照试验。

但是，出于评价敏感性的考虑，仅与阳性对照药物进行非劣效性比较的设计还不能作为有效性的证据。

因此，确证性试验至少应有安慰剂对照，或安慰剂、试验药物以及阳性对照药物的三臂试验，且必须盲法设计。

非标准治疗用药作为对照的意义不大，不建议使用。

阳性药物对照时，中药新药在主要疗效指标方面具有非劣效性，但在认知、精神行为、功能、总体印象或不良反应方面具有明显的优势，也是可以接受的。

4样本量估算

临床试验中纳入病例数应足够大，确保得出一个可靠的结论。

样本大小根据主要疗效指标进行估计。

通常Ⅰ类错误的概率要控制在5%以下，若为多重比较，还应根据情况调整。

Ⅱ类错误的概率通常是10-20%。

此外，还要考虑偏离试验方案或退出试验等事件发生率的影响，适当的扩大样本含量。

II期临床试验的病例数应当符合统计学要求的病例数，III期临床试验最低病例数（试验组）也要求符合统计学要求的病例数。

5基础用药的规定

基础用药主要针对患者合并症的治疗。

筛选受试者要详细记录用药史，避免使用可能干扰试验结果的治疗用药，对不能避免的用药应规定可接受的水平。

分配试验方案前应根据既往用药情况设定合理的洗脱期。

试验中药如果是复方制剂，会涉及多种中药材和复杂的成分，如果试验用药为补肾和化痰药物，试验期间应避免长期使用补肾和化痰药物或这些药物的主要活性成分或其他潜在有效的疗法。

如果是必须服用，应充分考虑合并用药及其他干预措施对有效性和安全性的干扰，并详细记录剂量和时间。

6疗效评价

中药新药治疗AD的临床试验主要结局和次要结局的选择应根据试验目的而定，至少应该显示两个主要终点的改善。

主要终点或主要疗效指标通常包括认知终点和总体终点，次要终点或次要疗效指标包括功能、认知、执行功能和行为量表，以及证候变化总体印象量表等在内。

复合终点指标的选择可以根据试验目的而定，同时兼顾临床试验的检验效能（power）。

对于探索性试验中以单一认知评价为终点的结果，需经过确证性试验的最终评价。

6.1认知终点

轻中度痴呆患者的认知功能的评价应使用ADAS-cog。

自然病史研究表明，AD患者ADAS-cog平均年下降6-12分为病情恶化。

接受治疗药物6个月后，与基线水平ADAS-cog改变分相差4分及以上被认为是具有临床意义的认知改变。

MMSE对于认知障碍的诊断、分层及其预测具有不可替代的价值，但需要注意其天花板效应可能会影响试验药物的响应水平。

中重度痴呆患者存在严重的认知损害和基本日常生活能力的损害，使用的评价工具必需考虑方法的可行性。

严重损害量表（severeimpairmentbattery,SIB）与MMSE（≤14分）之间具有很好的相关性，测试领域类似于ADAS-cog，其有效性和稳定性已经验证，是一个可靠的有效评估进展性痴呆尤其中重度阿尔茨海默病患者的认知评估工具，常用于AD患者中重度阶段临床试验的结局评估。

6.2功能终点

日常生活能力的下降是痴呆的重要特征，这方面的量表都是基于与患者、照料者或两者同时进行的面谈，通常包括两项生活能力，即

（1）躯体性自理能力或基本的日常生活（physicalself-maintenance,PSM或basicactivitiesofdailyliving,BADL）（如吃饭、穿衣、如厕）和

（2）工具性日常生活能力（instrumentalactivitiesofdailyliving,IADL）（如使用电话、购物、或使用交通工具）。

IADLs能反应出痴呆早期的功能下降，随着痴呆病情的加重，基本日常生活能力也出现不同程度的损害。

我国使用较多的是根据Lawton和Brody（1969）的日常生活能力量表修订的量表（ADLs），包括PSM和IADL两部分。

国外常用阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表（Alzheimer'

sDiseaseCo-operativeStudy-ActivitiesofDailyLivingInventory,ADCS-ADL/24）和布里斯托尔日常生活能力量表（BristolActivitiesofDailyLivingScale,BADLs）。

6.3行为终点

精神行为症状通常出现在疾病中晚期，但是非典型阿尔茨海默病早期也可出现，是进入机构照料的重要预测因素，通常也是照料者负担的主要方面。

常用神经精神问卷（TheNeuropsychiatricInventory,NPI）和阿尔茨海默病行为病理量表（BehaviouralPathologyinAlzheimer'

sDisease,BEHAVE-AD）。

6.4总体终点

总体印象改变作为中药治疗痴呆的临床试验的主要终点之一。

建议的总体终点为CDR。

CDR是痴呆临床诊断和临床研究中对患者进行总体印象评估的工具，总分（CDR-GS）和CDR各项之和（CDR-SB）相关性较好，已有多项临床试验将CDR-SB用于总体印象评估。

此外，基于临床医生面试和照料者补充的总体印象变化量表（Clinician’sInterviewBasedImpressionofChangeplusCaregiverInput,CIBIC-plus）测试内容综合了认知、功能和行为症状等多个方面，是一个基于医生与患者和照料者访谈印象对患者的病情进行总体评价，与基线时比较判断治疗后的变化。

但CIBIC-plus对微小变化的检出能力有限，但该量表检出的变化通常是具有临床意义的变化。

6.5生存质量

其它痴呆相关结局还包括生存质量和卫生经济学。

这里所说的生存质量是指健康相关的生存质量，测量工具分为一般性工具和疾病特异性工具。

很多一般性工具的问题可能对痴呆患者并不合适，当选择生存质量作为