湖南工程学院毕业论文开题报告.docx

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湖南工程学院毕业论文开题报告

毕业设计（论文）开题报告

题目：

量化参数在抗癌药物构效关系中的应用研究

学院：

化学化工学院

专业：

化学工程与工艺

学生姓名：

尹飞鹏学号：

201006010134

指导老师：

周原

2014年03月25日

开题报告填写要求

1．开题报告（含“文献综述”）作为毕业设计（论文）答辩委员会对学生答辩资格审查的依据材料之一。

此报告应在指导教师指导下，由学生在毕业设计（论文）工作前期内完成，经指导教师签署意见及所在专业审查后生效。

2．开题报告内容必须用黑墨水笔工整书写或按此电子文档标准格式（可从教务处网页上下载）打印，禁止打印在其它纸上后剪贴，完成后应及时交给指导教师签署意见。

3．“文献综述”应按论文的格式成文，并直接书写（或打印）在本开题报告第一栏目内，学生写文献综述的参考文献应不少于10篇（不包括辞典、手册），其中至少应包括1篇外文资料；对于件复印件，作为附件装订在重要的参考文献应附原开题报告的最后。

4．统一用A4纸，并装订单独成册，随《毕业设计（论文）说明书》等资料装入文件袋中。

毕业设计（论文）开题报告

1．文献综述：

结合毕业设计（论文）课题情况，根据所查阅的文献资料，每人撰写2500字以上的文献综述，文后应列出所查阅的文献资料。

量化参数在抗癌药物构效关系中的应用研究综述

一、前言

癌症是由于细胞的生长失去控制所造成的疾病。

细胞增殖过度而导致组织生长异常的非正常组织团块，我们称之为肿瘤。

统计数据表明，每年死亡人群当中，死于各类癌症的人数约占1/4，只有大约30%的新增癌症病例是在年轻人群里发现的，60岁以上的人群患癌症疾病几率高达七成。

大约1/3的人会在一生中罹患各种癌症疾病，其中超过七成的人死于癌症或癌症引发的疾病[1]。

诱导癌症发生的因素很多，比如说：

基因变异、病毒细菌感染、化学致癌物、高能射线、电磁辐射、基因遗传等等。

癌症的治疗措施主要有：

手术、放疗、化疗、光疗等。

其中，化疗即化学药物治疗，是临床上应用非常广泛的一种有效治疗癌症的手段，可以单独使用或与其它疗法联合应用。

药物或其他生理活性物质的化学结构与其生物活性之间的关系，简称称构效关系（structureactivityrelationship；SAR）,是药物化学和分子药理学研究的基本理论问题。

药物和有机体作用部位间的相互作用而引起的一系列生物活性，是药物分子和受体分子的理化性质和化学结构间相互适配和作用的结果。

药物呈现的生物活性，主要依赖于药物的化学结构，化学结构的变化可引起药物理化性质的变化，从而使药物吸收和分布改变、对酶和受体结合速度变化以及药物排泄方式改变，药物化学结构与生物活性充分反映了药物作用的特异性。

因此，药物的理化性质对生物活性的影响至关重要。

研究药物的构效关系对药物设计有极其重要的理论指导意义[2]。

构效关系是药物化学的主要研究内容之一。

狭义的构效关系研究的对象是药物，广义的构效关系研究的对象则是一切具有生理活性的化学物质，包括药物、农药、化学毒剂等[3]。

定量构效关系方法是将分子整体的结构性质作为参数，对分子生理活性进行回归分析，建立化学结构域生理活性相关性模型的一种药物设计方法。

主要参数有化学结构参数，常见的有：

疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数、纯粹结构参数等；而常见的活性参数有：

半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等，所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位，以便消除分子量的影响，从而真实地反应分子水平的生理活性。

为了获得较好的数学模型，活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。

药物的活性参数随着人工智能和计算机技术的快速发展，QSAR定量化的方法也越来越多。

应用计算机较多的相关分析方法，可按其分析因素分为两类：

第一类采用的结构描述子为分子的整体物化性质，如偶极矩，溶解度，亲电性等；第二类则取分子的局部的拓扑性质，即基因、碎片等为结构描述子。

经不同的方法处理，得出与特定活性有关的性质或性质组合。

第一类方法依赖于对化学物的物化性质的了解，相比之下，第二类方法只需知道分子结构，更易广泛使用[4]。

根据图论、拓扑学等知识，分解分子结构成计算机识别的结构片段或利用物化性质进行计算机识别的化合物描述，然后综合利用统计学、人工智能、人工神经网络等知识，建立模型进行机器自动识别，这一部分的工作是属于模式识别的范畴，其方法可按数学性质进行分类和概述。

二、发展现状及意义

定量构效关系是在传统构效关系的基础上，结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的，其理论历史可以追溯到1868年提出crum-brown方程，该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示，但是并未建立明确的函数模型[5]。

最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的hansch1962年提出的hansch方程。

hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程，在形式上与哈密顿方程和塔夫托方程非常接近，以生理活性物质的半数有效量作为活性参数，以分子的电性参数、立体参数和疏水参数作为线性回归分析的变量，随后，hansch和日本访问学者藤田稔夫等人一道改进了hansch方程的数学模型，引入了指示变量、抛物线模型和双线性模型等修正，使得方程的预测能力有所提高。

几乎在hansch方法发表的同时，free等人发表了free-wilson方法，这种方法直接以分子结构作为变量对生理活性进行回归分析[6]。

其在有机物化学中的应用范围远不如hansch方法广泛。

hansch方法、free-wilson方法等方法均是将分子作为一个整体考虑其性质，并不能细致地反应分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二维定量构效关系。

　　将传统QSAR与计算机化学和计算机图形学相结合的新方法，目前仍处于起步阶段，还在探索方法学，解决环境化学问题才刚刚起步。

随着化学工业的发展，数以万计的有机化合物进入了人类赖以生存的生态环境，并广泛分布与世界各个角落，这些化合物在给人类带来方便和益处的同时已给环境造成了负面影响，对这类污染物的物理、化学性质和环境影响的分析显得尤为重要。

研究的方法通常有两种，其一是通过实验手段测定污染物理化性质和对生物的毒性，这种方法需要大量人力、财力和时间，但是面对日益增长的人工合成物，对所有化合物进行实验已不太可能。

其二是根据已有的实验事实，通过定量结构活性性质相关性（QSAR）来获得污染物的活性数据，目前QSAR已成为评价污染物环境行为的一种方便快速而实用的方法，并且广泛应用与化学、生物、环境科学、药物学等领域。

用计算机程序语言模拟分子结构是计算机行业在分析化学中的一个重要应用。

前人曾用价连接性指数法、线形化溶剂法及量子化学参数法在此领域上做了研究。

多元线性回归方程法模拟分子的理化性质是在原有的研究分子结构的方法的基础上的一个飞跃和突破。

多元线性回归方程法克服了原有的价连接性指数法的烦琐，并在精确度和精密度方面较拓扑指数法略胜一筹。

根据图论和拓扑等知识，分解分子结构成计算机识别的化合物描述，然后综合利用统计学、人工智能、人工神经网络等知识，建立模型进行机器自动识别，这一部分的工作是属于模式识别的范畴，其方法可按数学性质进行分别和概述。

经典的构效关系及药物分子设计的依据是二维定量构效关系法，即采用疏水参数、主体参数和立体参数来定量描述化合物结构与生物活性之间的关系已取得较好的成效和重要进展。

定量构效关系（QSAR）利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与生物学效应之间的定量关系。

这种研究方法有上百年的历史，从单一模型逐渐发展到较为成熟的定量研究方法，是现代药物研究的主要手段，为快速筛选新型治疗癌症的药物、新药的设计提供理论基础。

三、应用

3.1抗癌药物靶向制剂

靶向制剂系指一类能使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞且疗效高、毒副作用小的靶向给药系统，为第四代药物剂型，且被认为是抗癌药的适宜剂型。

靶向药物的原理是，通过药物的主要成分选择性地与靶组织在细胞或亚细胞水平上发生反应，使药物能够可控性地分布。

理论上说，靶向药物系统通过以下一个或两个过程来提高化疗效果：

1）尽可能使传递的药物分子部分特有地与癌细胞发生反应，而对正常的细胞仅有较小或没有毒副作用；2）使药物优先分布于癌细胞。

[7]

温州大学物理化学的李贤川进行了5-氟尿嘧啶基二胺芳烃钌配合物（“三脚钢琴凳”结构的二胺芳烃钌（Ⅱ）配合物是一种高效低毒的金属抗癌药物）合成及构效关系研究，研究结果拓宽了人们对多靶点药物设计的认识，丰富异活性中心抗癌药物研究的内涵。

文章的设计构思新颖，考虑了药物运输的疏水亲水平衡调节作用，结合了药物感应pH调控释放与光诱导激活原理，构建起5-氟尿嘧啶与芳烃钌（Ⅱ）双活性中心的协同调节机制。

采用量化计算软件对所合成的物质进行结构分析与活性预测，重要的构效关系如下：

①疏水亲水改性可提升药物对TS（胸苷酸合成酶）、DNA的结合能力，邻环效应对药物的靶向性识别有影响；②光照可同时激活两活性中心，含硝基的配合物可被更低能量的光激活；③双靶点芳烃钌（Ⅱ）配合物对DNA具有优良的靶向识别作用，通过pH调控释放和光诱导激活还可展现出对TS强烈的二次靶向识别。

为开发设计高效、低毒的抗癌药物提供了一定的理论基础。

[8]

喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌体内的DNA旋转酶（DNAgyrase），该酶为DNA拓扑异构酶Ⅱ（Topoi-someraseⅡ）中的一种。

早期研究认为，喹诺酮类药物选择性地作用于细菌的DNA旋转酶，而对哺乳动物拓扑异构酶Ⅱ的作用极小.近年来的研究则发现,细菌和哺乳动物的拓扑异构酶Ⅱ在其活性部位——格氨酸附近的序列具有同源性，并且还发现了若干种喹诺酮类化合物具有抑制哺乳类拓扑异构酶Ⅱ活性的现象。

这些化合物经过适当的结构修饰，有可能发展为抗肿瘤药物。

如：

CP-115953。

吴斌等[9]介绍了一类双功能化合物——苯磺酰胺氟喹诺酮，它们同时具有喹诺酮类药物及磺胺类药物的功能。

有人还报道了具有抗病毒活性的喹诺酮类衍生物，如：

WIN-64593a，它在C-6位上并无氟原子取代,但显示出较强的抗疱疹病毒Ⅰ和Ⅱ的活性。

因此，开发双功能、甚至多功能喹诺酮类药物将是喹诺酮类构效关系研究的目的之一，也将成为喹诺酮类药物结构改造的主要方向。

喹诺酮类，这一问世四十多年的抗菌药系列，以其突出的疗效、优良的药代动力学性质在感染性疾病的治疗中被广泛使用。

它代表了当前化疗领域的重大进步,研究及应用前景十分广阔。

3.2天然产物中提取的抗癌活性成分

从天然产物中寻找预防和治疗癌症的活性成分一直是药学工作者和化学工作者关注的热点,我国已经对2000多种植物进行了抗癌活性的筛选,其中约有190种在动物试验中显示了抗癌活性[10],许多复方中药也被证明具有一定的抗癌作用。

另外,将天然产物作为结构先导,对其进行修饰、改造进而合成新的抗癌药物的研究也发展得十分迅速。

下面列举了近年来这方面研究的热点。

3.2.1喜树碱类

喜树碱（结构式8,camptothecin,CPT）是60年代从我国植物喜树中提取分离的一种化合物,通过体外研究发现了喜树碱的抗肿瘤活性。

985年,人们发现喜树碱是作为细胞核中拓扑异构酶I（topoisomeraseI,TopoI）抑制剂来发挥抗肿瘤活性的,结构式8（R=H,OH）该酶在DNA的复制、转录和修复中发挥了关键作用。

目前,人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物,现在,已有一系列此类药物出现并进入临床应用或临床试验阶段,如伊立替康（CPT11）,拓扑替康（TPT）,10-羟基喜树碱（HCPT）,鲁比替康（9-NC）,9-氨基喜树碱（9-AC）等对结肠癌,（非）小细胞肺癌,卵巢癌等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。

2012年山西大学分子研究所的范英芳，郑艳莉，史智英利用量子化学密度泛函理论（DFT）中的杂化泛函B3LYP对三个系列60个喹啉环取代的喜树碱衍生物（CPTs）进行了构型优化，在6-311+G（d,p）基组下计算出相应的电子结构参数；采用逐步多元回归方法对各组化合物建立了几个新的分子描述符与抗癌活性之间的定量结构-活性关系（QSAR）模型，探讨了影响化合物抗癌活性的主要结构因素及其作用机理。

结果表明，所得QSAR模型具有良好的预测能力。

影响药物活性的主要因素有分子极化率和原子净电荷以及最高占据分子轨道能量根据所建最佳QSAR可以较准确地预测喜树碱类衍生物的抗癌活性，这有助于未来设计合成新型高效抗癌喜树碱类似物以及改进和完善其作用机理。

[11]

3.2.2紫杉醇

紫杉醇是Wall等在20世纪70年代首先从短叶红豆杉（raxusbrevifolia）的树皮中分离提取出来的，它及其半合成产物紫杉醇特尔（docetaxel）具有新的抗癌机制,其抗肿瘤作用是通过促进微管聚合及抑制其解聚作用,终止癌细胞的有丝分裂,导致癌细胞的死亡.经临床检验,紫杉醇类药物对卵巢癌、乳腺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著疗效。

[12]

紫杉醇是当今最有效的抗癌药物之一，它的作用机理独特,通过诱导和促进微管蛋白聚合形成稳定结构，从而抑制微管解聚。

南京师范大学田丹碧，章清等对近十年来紫杉醇类似药物进行了比较详尽的阐述。

紫杉醇的构效与活性之间的关系包括以下几个方面：

Ｃ2位苯甲酰基、Ｃ4位乙酰基、Ｄ环、Ｃ13侧链、Ｃ2与Ｃ3′成环、Ｃ4与Ｃ3′成环以及其它位基团对紫杉醇生物活性的影响。

从紫杉醇的构效关系看，Ｃ1、Ｃ7、Ｃ9和Ｃ10位基团对它的生物活性并无太大的影响，但是Ｃ2、Ｃ4位的基团以及Ｄ环和Ｃ13位的侧链对紫杉醇的生物活性影响重大。

[13]

紫杉醇作为当今最有效的天然抗癌药物之一，吸引着世界各国科学家的眼球.紫杉醇不同位衍生物的合成,对了解其构效关系以及解决水溶性差等问题有巨大的帮助。

从目前研究结果来看,构效关系的研究还未能达到大大简化紫杉醇结构的水平，进一步研究其构效与活性关系仍然是有必要的。

今后的研究工作应该放在以下几个方面:

新合成的紫杉醇衍生物要有更好的活性和水溶性；减少支链的影响，大大简化衍生物的结构；减少药物过敏性，降低药物对正常细胞的毒性，增加药物对癌细胞的选择性；研究紫杉醇的代谢物，掌握紫杉醇在人体内的分解，开发前药。

随着多重耐药性（ＭＤＲ）的发展；开发新型紫杉醇类抗癌药物是很重要的。

3.3血管生成抑制剂

抑制肿瘤血管生成以达到影响肿瘤生长的思路在20世纪70年代时已开始提出，但发展成抗癌药物是近几年的事情，出现了不同类型的血管生成抑制剂，例如抑制金属蛋白酶的marimastat，抑制血管内皮生长的内皮抑制素endostatin等。

[14]此类药物的临床确切疗效仍需继续评价。

已知的抗癌药当中也有一些能抑制肿瘤血管的生成。

癌转移过程中新的血管生长是必要的条件，因此血管生成抑制剂在预防和抑制肿瘤转移中亦起很重要的作用，不少学者企图从此寻找突破口。

微管蛋白对细胞增殖极为重要，现已成为抗癌药物研发的重要靶标之一。

重庆理工大学药学与生物工程学院的李秀荣，舒茂，王远强等针对53个以2，5-二酮哌嗪为基本骨架的微管蛋白抑制剂，分别运用比较分子力场分析（CoMFA）以及比较分子相似性指数分析（CoMSIA）2种经典方法进行了三维定量构效关系（3D-QSAR）研究，并依次建立了相关的模型。

CoMFA模型的交叉验证系数一为0.642,相关系数一为0.996；CoMSIA模型的一和一分别为0.725，0.908。

模型具有较好的预测能力和较强的稳定性。

3D-QSAR模型三维等势图揭示了一些结构特征与抑制活性的关系。

这些研究为该类药物今后的设计和筛选提供可靠的理论依据。

[15]

四、参考文献

[1]Thurston,D.E.Chemistryandpharmacologyofanticancerdrugs[M].CRC，Press（Taylor&Francis），BocaRaton，FL，USA（2006）.

[2]陈念贻，许志宏，刘洪霖等.计算机化学及应用[M]，上海：

上海科学技术出版社.1982，39-41.

[3]冯军，周家驹，李仁利．比较分子场分析研究哒嗪酮等体系的三维构效关系．物理化学学报.1995，15

（2）：

2-4.

[4]Ｈ.Ｌ.Ungar，B.A.Powellt，S.N.Kamens．Adaptivenetworksforfaultandprocesscontrol.Comput.Chem..1990，14:

61-572.　

[5]何梅.用数值遗传算法改进非线性PLS法进行构效关系研究.高等学校化学学报.1997，18：

854-859.

[6]陈曦.星座聚类法的改进及其在有机氟农药构效关系识别中的应用.计算机与应用化学.1997，14：

38-43.

[7]马仲才，胥彬.肿瘤血管生成抑制剂的临床研究新进展.实用肿瘤杂志.2001，16（5）:

298-300.

[8]李贤川.5-氟尿嘧啶基二胺芳烃钌配合物合成及构效关系研究.温州大学硕士学位论文.2013.

[9]吴斌.王尔华.新一类氟喹诺酮药物—苯磺酰胺氟喹诺酮[J].药学进展.2000，24（3）:

148-154.

[10]吴少华，张仲海，赵建斌.补骨脂素体内外抗癌活性的实验研究[J].中国中药杂志.1998,23（5）:

303-306.

[11]范英芳，郑艳莉，史智英.喹啉环取代喜树碱抗癌活性的定量构效关系研究.山西大学学报.2012，35

（2）：

316-354.

[12]陈聪颖，陆阳，陈泽乃.天然产物在抗癌药物发现和开发中的作用.中草药.1999，30

（2）:

144-147.

[13]田丹碧，章靖，祝艳琳等.紫杉醇构效关系及类似物生物活性的研究进展.南京师范大学学报.2007,4:

48-54.

[14]胥彬.抗癌药物研究的新进展.实用肿瘤杂志[J].2001，16（5）:

289-291.

[15]李秀荣，舒茂，王远强等.2,5-二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂的3D-QSAR研究.计算机与应用化学.2014.

毕业设计（论文）开题报告

２．开题报告：

一、课题的目的与意义；二、课题发展现状和前景展望；三、课题主要内容和要求；四、研究方法、步骤和措施

量化参数在抗癌药物构效关系中的应用研究

一、课题的目的与意义：

由于新药研制周期长、投资强度大、成功率低、风险高，一般发达国家研制成功一种新药耗资2.5∼3亿美元。

为了避免盲目性、加快开发，化学、药理实验应与药物设计有机相结合。

药物设计是当今研究和开发新药的主要手段和途径，而构效关系（SAR）与定量构效关系（quantitativestructure-activityrelationship,QSAR）是药物分子设计的中心内容之一，QSAR研究使得药物从开发到临床应用的周期大为缩短、效率显著提高。

氟哌酸药物就是QSAR研究应用成功的范例。

所以，进行药物分子的构效关系研究对新药的筛选、研制和开发具有重要的辅助作用。

二、课题发展现状和前景展望：

肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。

据世界卫生组织报告：

全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万，因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 %  在我国，肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率8. 58/ 10 万占死亡总人数的21. 58 % 。

近几年来，肿瘤化疗取得了一定的进展，肿瘤患者的生存时间明显延长，尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。

但仍没有取得令人满意的疗效，尤其是在致命性最强的实体瘤方面。

20 世纪初以来，随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究，以及对肿瘤基因水平的认识和在物学领域与技术方面的新进展，定量构效关系越来越受重视的应用到抗肿瘤新药研发过程中。

将传统QSAR与计算机化学和计算机图形学相结合的新方法，目前仍处于起步阶段，还在探索方法学，解决环境化学问题才刚刚起步。

随着化学工业的发展，数以万计的有机化合物进入了人类赖以生存的生态环境，并广泛分布与世界各个角落，这些化合物在给人类带来方便和益处的同时已给环境造成了负面影响，对这类污染物的物理、化学性质和环境影响的分析显得尤为重要。

研究的方法通常有两种，其一是通过实验手段测定污染物理化性质和对生物的毒性，这种方法需要大量人力、财力和时间，但是面对日益增长的人工合成物，对所有化合物进行实验已不太可能。

其二是根据已有的实验事实，通过定量结构活性性质相关性（QSAR）来获得污染物的活性数据，目前QSAR已成为评价污染物环境行为的一种方便快速而实用的方法，并且广泛应用与化学、生物、环境科学、药物学等领域。

目前，定量构效关系研究在预测化合物的生物活性、结构与选择性作用、药物动力学、帮助了解药物的作用机制及推测受体图象等方面均取得一些成绩。

QSAR方法体系在近年来取得了长足的进展，已渗透到药物化学、计算机化学、环境化学等各个领域并日趋完善。

同时，QSAR方法的研究也不只是停留在采用一些经验参数定量描述化合物的生物活性，而是会向着更加注重模型的理论性、智能化和程序化方向发展。

我们可以预见QSAR方法在以后的药物研发中的应用将越来越重要。

三、课题主要内容和要求：

1.课题的主要内容

通过对各种不同的有机物的结构分析和参数的计算，统计出部分抗癌药物的结构数据，整理成表格以便查阅及应用，通过相关理论公式计算来表征抗癌药物结构与效用的关系。

2.课题的要求

（1）认真查阅资料数据。

（2）画出各个不同抗癌药物的分子结构图，并对其结构和性能进行分析，并计算相关的参数。

（3）把各个不同的抗癌药物数据进行分析，整理，为计算提供数据基础。

（4）应用相关理论公式，通过计算来表征抗癌药物结构与效用的关系。

（5）认真做好每天的实验记录，按老师和学校的要求来完成任务。

四、研究方法、步骤：

主要利用电脑进行操作，利用chemoffice等软件对课题进行操作、分析和总结。

步骤

（1）仔细阅读所查资料，对所研究的课题有大概的理解，并掌握一定的基础知识，为课题的开展打下基础；

（2）安装所有所需要的程序，熟悉并掌握ChemOffice等软件的使用方法，利用其写出化学方程式和画出分子的空间立体结构，计算分子结构；

（3）对给定的有机物分子进行具体的分析，列出关系，从而找到其中的规律，列出方程；

（4）验证所找到的规律，计算并记录；

（5）建立数学模型，确定化学结构与生物活性之间的函数关系；

（6）进行新类似物的活性预测以及新的高活性类似物的设计。

毕业设计（论文）开题报告

指导教师意见：

1．对“文献综述”的评语：

2．对本课题的深度、广度及工作量的意见和对设计（论文）结果的预测：

指导教师：

年月日

所在专业审查意见：

负责人：

年月日