《临床流行学与循证医学》实习指导临床硕士专业学位研究生用Word下载.docx
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背景资料3
在1978年12月美国亚利桑那的一次甲型流感爆发期间，Starko等对7个RS病例选择了16个患其他病的同班同学作对照，结果发现在症状方面RS组除发热外其他症状与对照组相似，但RS组应用水杨酸药物的比例高于对照组（P<
0.01），而且RS的严重程度与水杨酸药物的用量呈正相关关系。
在1978～1980年，Halpin等在美国俄亥俄州分2期工选择了97例RS病例，按年龄、性别、种族、地区、时间及前驱疾病类型选择了156例对照。
调查结果见表1.1、表1.2。
表1.1研究对象患病期间最常用的10种药物
药物
病例组应用率（%，n=97）
对照组应用率（%，n=156）
阿司匹林
97
71
酒精
42
43
维生素
35
扑热息痛
16
33
盐酸苯丙醇胺
25
28
愈创木酚甘油醚
27
氢溴化美沙芬
22
杂类
20
19
扑尔敏
18
（HalpinTJ等，1982）
表1.2配对多元Logistic模型分析结果
变量
自由度
单变量分析
多变量分析
P
头痛
1
0.08
>
0.05
0.52
咽喉疼痛
1.62
1.48
发热
8.60
<
0.01
5.44
阿司匹林*
30.16
0.001
27.00
整个模型
4
37.20
*单变量分析的OR值为11.69（2.87～47.61），多变量分析的OR值为11.50（2.73～48.42）
在1979～1981年期间，Waldman等在美国密执安州开展了2次病例对照研究。
研究工作事先未确定病因假设，调查1980年2月1日之后发病的学龄儿童，共选择25名病例，同时按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温选择了46名对照，共调查73个因素。
结果发现有显著性意义的因素有阿司匹林和扑热息痛（表1.3）。
但是按照病例组与对照组的最高体温相差在0.6℃以内再次进行匹配分析，仅发现阿司匹林与RS的发病有密切联系（表1.4）。
表1.3RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况
用药目的
药物名称
病例组暴露比
对照组暴露比
退热
24/25
30/46
10.24
0.002
1/25
16/46
8.41
0.005
其他
34/46
6.76
4/25
19/46
4.00
（WaldmanRJ,1982）
表1.4RS病例与对照应用阿司匹林和扑热息痛情况（按±
0.6℃匹配）
14/14
12/19
6.25
0.02
0/14
3/19
2.89
14/19
4.41
1/14
6/19
2.25
（WaldmanRJ,1982）
Waldman考虑到在第一次研究中可能存在回忆偏倚，又于1981年4月开展第二次病例对照研究，选择了12名病例，按年龄、年级、前驱病毒感染特征及最高体温配备了29名对照。
结果RS组与对照组应用水杨酸药物的比例分别为12/12与13/29。
问题4.上述几次病例对照研究有何特点？
尚有哪些不足之处？
问题5.上述研究结果支持水杨酸药物是RS病因之一的假设的依据在哪里？
在下结论十还需注意哪些问题？
宜选用何种流行病学方法进一步研究RS的病因？
背景资料4
依据水杨酸药物与RS间的可能因果关系，从1981年11月开始，密执安州公共卫生部和美国CDC建议父母对患病毒感染尤其是水痘或流感的小儿慎用阿司匹林。
密执安州公共卫生部建立了15个RS医院报告中心，结果在1980～1984年RS病例数依次为86、32、17、19、15，在患感冒或流感时服用阿司匹林的频率从1981年56%（112/211）下降到1983年25%（50/199），服用扑热息痛的频率1981年为59%（118/211），1983年55%（110/199）。
1984～1996年，美国公共卫生署组织了RS特别工作组负责设计并实施一项新的流行病学研究，旨在进一步研究RS与用药之间的可能联系。
经专家小组确认在RS出现前有符合要求的前驱疾病的病例27例，按年龄、种族、前驱疾病类型及发生时间选择不同类型的对照140人，结果表明，在前驱疾病或RS发生之前服用水杨酸药物的OR值为40，其95%可信区间的下限为5.8（表1.5）。
表1.527个病例与140个对照暴露于水杨酸和扑热息痛的OR值
暴露因素
对照类型
急诊对照
住院对照
学校对照
社区对照
合计
水杨酸类*
39（4.9）
66（7.8）
33（4.4）
44（5.9）
40（5.8）
扑热息痛**
0.04（0.18）
0.13（0.51）
0.04（0.16）
0.08（0.30）
0.06（0.18）
*括号内为95%可信区间下限；
**括号内为95%可信区间上限。
（HurwitzES等，1987）
问题6.在病因研究中，你认为采用什么方法来验证初步假设的说服力最强？
这类研究方法在病因研究中有何重要意义？
问题7.对照因果关系的推断标准，上述研究在确定水杨酸药物与RS间的因果关系时应用了哪些标准？
尚需在哪些方面作进一步努力？
【案例2】脑血管病患者医院感染危险因素的回顾性分析
请认真阅读这篇病因学研究文献，应用临床流行病学原理与方法进行全面的分析与评价，指出其优点、缺点（局限性）；
若该文献存在缺点（局限性），为更好地实现作者的研究目的，确保其研究结论的真实性、可靠性并有临床意义，请对现有研究设计有针对性地提出明确的建设性改进意见。
【标题】脑血管病患者医院感染危险因素的回顾性分析[摘编自重庆医学，2003，32（5）]
【研究目的】探讨脑血管病患者发生医院感染的危险因素。
【材料与方法】
1.病例选择1995年6月1日～1999年12月31日在第三军医大学西南医院神经内科住院的脑出血和脑梗塞患者共596例，其中男356例，女240例，年龄30～86岁，平均（59.7+12.3）岁。
所有患者均符合第4届全国脑血管病会议的诊断标准[1]，并经头颅CT或MRI确诊。
按全国医院感染的诊断标准[2]，患者均为入院48h后发病，经病原学和辅助资料证实有感染者，对仅有病原学资料，而症状不明显，体温、血象正常，应用抗生素预防治疗者，不作为本文医院感染对象。
2.调查内容与方法列表对每份病例有关医院感染的资料进行登记记录，综合分析。
调查内容包括患者年龄、性别、感染发生部位、感染发生季节、住院时间、侵袭性操作及是否卧床等。
3.统计学处理采用
检验进行统计学分析。
【结果】
1.医院感染率确定为医院感染者81例，其中男49例，女32例，感染89例次，年龄38～88岁，平均（68.4+10.3岁）。
医院感染率为13.59%,例次感染率为14.93%。
2.感染部位分布从医院感染部位分布情况看，脑血管病
患者的感染部位主要以下呼吸道，其次为泌尿道、上呼吸道及胃肠道，见表1.6。
表1.6感染部位分布及构成比
感染部位
n
感染率（%）
下呼吸道
泌尿道
上呼吸道
胃肠道
皮肤软组织
口腔
26
12
9
2
31.10
23.46
14.81
11.11
4.94
2.47
3.年龄、性别与感染部位的分布在89例次感染部位中，男性患者感染部位构成比明显高于女性患者。
在男性患者中，年龄在60～70岁之间感染部位构成比为32.61%，其次为40～50岁之间，其构成比为12.93%，特别是在上、下呼吸道感染及胃肠道感染部位中，男性患者均高于女性患者，男︰女比例分别为4.3︰1、3.9︰1及4.6︰1，男女之间有明显差异（p＜0.01）。
而在泌尿道感染部位中，女性患者明显高于男性患者，男女比例为1︰2.2。
4.医院感染与住院时间的关系住院时间越长，感染机会越多，感染率与住院时间成正比，81例医院感染者中，住院时间50d以上的患者，感染率最高，为45.43%。
住院时间长是医院感染另一重要因素，可能与脑出血病本身及封闭式空调均有一定关系。
5.医院感染与侵袭性操作的关系统计发现，各种侵入性治疗可以增加医院感染率。
感染者中各类侵入性插管人数45人，共78例次。
直接因侵入性插管发生感染31例次，占医院感染的34.83%。
6.医院感染与卧床的关系部分患者由于疾病与生理功能退化或瘫痪卧床而生活不能自理。
卧床者其生理调节机能及免疫功能下降，卧床时间超过2周者，其感染的发生率明显增加。
卧床者感染率为28.71%，明显高于非卧床者11.35%（P＜0.01）。
7.医院感染与季节分布脑血管病医院感染有一定的流行季节，以春季的3月和秋季的10月发生率最高，见表1.7。
表1.7医院感染季节分布
季节
观察人数
感染例数
春
夏
秋
冬
150
155
159
132
17
15
14.67
10.97
16.98
11.36
【讨论】
近年来，随着医疗技术的发展，脑血管病患者的病死率有所下降，但医院感染率仍居高不下[3～5]，而影响脑血管病患者发生医院感染的因素目前尚不十分明确，本研究通过对在本院住院治疗的部分脑血管病患者进行医院感染回顾性分析，希望能从中找出脑血管疾病患者并发医院感染的危险因素，为今后针对有关因素积极采取有效的预防措施，减少医院感染的发生率，提高生存质量，具有一定的指导作用。
脑血管病患者由于意识水平的下降，可出现呼吸、吞咽及排泄等功能的障碍，都可能是诱发医院感染的直接因素。
从脑血管病患者医院感染部位分布情况看，脑血管病患者的感染部位主要以下呼吸道，其次为泌尿道、上呼吸道及胃肠道，分析患者年龄、性别与感染部位分布的关系，发现上下呼吸道及胃肠道感染的构成比，男性患者分别是女性患者的4.3、3.9及4.6倍，泌尿道感染构成比女性为男性的2.2倍，且年龄在50岁以上患者医院感染构成比逐渐增加。
说明各部位感染均有不同的特点。
脑血管病患者医院感染与季节的关系，国内外文献报道均少见。
本研究发现，脑血管病感染以春季的3月和秋季的10月发生率较高，说明脑血管病医院感染有一定的流行季节，其原因可能是由于春秋季节气温变化大，空气中粉尘微粒多、尘埃的含菌量高，加上脑血管病患者本身抵抗力低下，免疫力进一步下降，更容易造成感染。
从调查结果可知，引起医院感染的主要因素除年龄、性别、季节因素外，还与住院时间长短、长期卧床及侵袭性操作有密切的关系，住院时间长、卧床时间超过2周及接受侵袭性治疗均是增加医院感染率的重要因素。
【结论】脑血管病患者医院感染发生率高，主要与性别、年龄、住院时间长短、卧床、侵袭性操作等有关，并与季节有一定的关系。
讨论课二诊断试验研究的分析与评价
【目的】熟悉诊断试验研究的科研设计，掌握诊断试验的真实性评价方法与诊断试验研究的评价原则。
【时间】3学时
【案例1】某学者为探讨血清中非小细胞肺癌抗原（LungTumorAntigen,LTA）在诊断非小细胞肺癌上的临床意义。
选择临床上有不同程度胸痛、咯血、咳嗽、咳痰、发热者，或无临床症状而仅X线普查发现肺部阴影、肺不张及胸腔积液者71例，其中肺癌（均为非小细胞肺癌）组41例，肺炎组30例。
所有病例均经外科手术、纤维支气管镜、经皮肺穿刺活检、胸膜活检或胸水涂片找癌细胞等方法作出病理诊断（金标准诊断）。
所有病例空腹抽血2ml置于不加抗凝剂的试管内，应用乳胶凝集实验方法测定血清中非小细胞肺癌抗原。
每次实验均做阳性对照和阴性对照。
检测结果如下。
表2.1肺癌组、肺鳞癌组、肺腺癌组与肺炎组LTA阳性率
组别
总例数
阳性例数
阳性率（%）
肺癌
41
85.37
肺鳞癌
88.89
肺腺癌
23
82.61
肺炎
30
7
23.33
问题1.评价LTA诊断非小细胞肺癌的真实性，并说明各指标的含义。
问题2.计算LTA诊断非小细胞肺癌的预测值，并说明其含义。
问题3.计算LTA诊断非小细胞肺癌的阳性似然比与阴性似然比，并说明其含义。
问题4.根据以上结果，请问LTA诊断非小细胞肺癌时对于肺鳞癌、肺腺癌的临床意义相同吗？
【案例2】已知55～59岁男性人群冠心病患病率为3%，典型心绞痛、心电图运动试验ST段压低2.5mm以上阳性似然比分别为115和39。
某男57岁，以近1个月来出现间歇性胸痛为主诉就诊内科。
医生认定其间歇性胸痛为典型心绞痛，进一步做心电图运动试验发现ST段压低2.6mm。
问根据现有病史及检查结果，该病人患冠心病的可能性有多大？
【案例3】
【标题】血管内皮生长因子诊断和监测卵巢恶性肿瘤的临床研究[摘编自中国实用妇科与产科杂志2001；
17（6）]
【目的】探讨血管内皮生长因子（VEGF）对卵巢恶性肿瘤的诊断和病情监测作用。
【研究方法】
1．研究对象：
病例收集于1999年2月至2000年3月在某医院住院手术并经病理诊断为卵巢肿瘤65例，其中卵巢恶性肿瘤31例（上皮性肿瘤19例、生殖细胞瘤10例，性索间质瘤2例）；
按FIGO分期标准，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期各15例、3例、8例和5例），卵巢良性肿瘤34例（上皮性肿瘤13例、生殖细胞瘤18例，性索间质瘤3例）。
对照为健康妇女16人。
2．血样采集与VEGF测定：
病例均于术前24小时内、术后2个月和全部化疗结束时采集静脉血3ml，对照也采集血样，血样均立即离心取血清置-20℃待检。
采用GoldenBridge公司生产的VEGF酶联免疫试剂盒测定。
1．卵巢恶性肿瘤、卵巢良性肿瘤术前VEGF分别为（1134.8±
514.3）ng/L和（337.4±
261.4）ng/L，均显著高于健康对照组（40.6±
24.0）ng/L，P<
0.01。
良、恶性肿瘤间亦显著性差别（P<
0.01）。
2.卵巢恶性肿瘤患者VEGF动态变化
卵巢恶性肿瘤术前各期病人VEGF水平无显著性差别（P>
0.05）。
与术前比较，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期病人VEGF水平术后2个月明显下降（P<
0.05）；
全部化疗结束后与术后2个月比较，Ⅰ期下降、Ⅳ期升高，均有显著性差别（P<
见表2.2。
表2.2各期卵巢恶性肿瘤治疗前后血清VEGF的水平变化（
±
s，ng/L）
临床分期
例数
术前
术后2个月
全部化疗结束后
Ⅰ
1012.4±
348.4
338.3±
167.1
14
89.8±
24.8
Ⅱ
3
1055.9±
392.2
459.4±
103.5
319.3±
303.6
Ⅲ
8
1123.4±
361.3
480.0±
184.4
6
407.7±
634.5
Ⅳ
1396.4±
946.3
678.0±
151.7
910.0±
164.0
除复发或恶化者外，手术后与术前比较，VEGF水平进行性下降（P<
与无肿瘤残余者比较，有肿瘤残余者术后2个月VEGF水平较高（P<
0.05），但全部化疗结束后无差异；
与无肿瘤残余者比较，复发恶化者术后2个月VEGF水平较高（P<
与有肿瘤残余者比较，复发恶化者全部化疗结束后VEGF水平较高（P<
见表2.3。
表2.3卵巢恶性肿瘤治疗前后血清VEGF的水平变化与肿瘤残余或复发的关系（
预后类型
无肿瘤残余
953.2±
379.1
369.7±
140.2
91.7±
24.5
有肿瘤残余
1139.0±
181.0
630.4±
106.4
90.5±
10.5
复发或恶化
1429.3±
1093.3
607.1±
154.9
1007.6±
482.7
【结论】血请VEGF水平与卵巢恶性肿瘤的生长、转移和预后有密切关系，可作为其诊断和病情监测指标。
问题1.本研究的金标准是什么？
对新诊断指标有无采取盲法独立研究？
问题2.本研究所选择病例代表性如何？
对照组合适吗？
问题3.本研究对样本含量进行了估计吗？
样本含量应该多少？
问题4.本研究诊断指标的判断标准合理吗？
应如何确定其正常参考值？
问题5.作者所下研究结论十分正确吗？
若欠妥当，则应如何补救？
【案例4】
【标题】血清孕酮检测在异位妊娠诊治中的价值探讨[摘编自实用妇产科杂志2001；
【目的】探讨血清孕酮检测在异位妊娠诊断和治疗中的价值。
1．研究对象：
异位妊娠病例全部来源于1999年至2000年某医院住院病人，共39例。
依据病史、体检、阴道超声或腹腔镜检查而确诊。
正常宫内妊娠37例来自同一医院门诊病人。
2．血样采集与血清孕酮测定：
病例组、对照组均于治疗前采集静脉血4ml，血样均立即离心取血清置-20℃待检。
采用德普公司生产的放射酶联免疫试剂盒测定。
1．正常妊娠者、异位妊娠者血清孕酮分别为（81.38±
24.42）nmolg/L和（32.93±
19.17）nmolg/L，差异具有显著性意义（P<
2.血清孕酮水平与异位妊娠的关系
血清孕酮水平的变化，其诊断异位妊娠的能力也随着改变，见表2.4。
作者以真实性最大值85.53%对应的血清孕酮水平（56nmol/L）作为正常参考值。
表2.4不同水平血清孕酮（nmolg/L）诊断异位妊娠的各项指标
血清孕酮水平
灵敏度（%）
特异度（%）
阳性预测值（%）
阴性预测值（%）
真实性*（%）
≤24
33.33
100
58.73
65.79
≤32
51.28
66.07
75
≤40
71.79
97.30
96.55
76.59
84.21
≤48
79.48
91.89
91.18
80.95
85.53
≤56
87.18
83.78
85
86.11
≤64
89.74
75.68
79.55
87.50
82.89
*实际上是符合率（粗一致性）——编者注。
【结论】血清孕酮检测简便快捷，可作为早期诊断异位妊娠的手段。
问题4.血清孕酮水平的变化，其诊断异位妊娠的灵敏度、特异度等有何变化？
问题5.以“真实性”作为确定血清孕酮正常参考值的依据合适吗？
问题6.血清孕酮正常参考值应在何水平？
问题7.若你认为本研究还存在不足之处，如何改进？
【案例5】2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的作用
请认真阅读这篇诊断研究文献，应用临床流行病学原理与方法进行全面的分析与评价，指出其优点、缺点（局限性）；
【标题】2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的作用[摘编自中华医学杂志，1994，74
（1）]
【研究目的】探讨2,3-二磷酸甘油酸测定在冠心病诊断中的意义，以及在脑血康治疗疗效判定中的作用。
【对象与方法】
1．对象①健康组：
本院（中国中医药研究院西苑
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