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粉碎的机理
固体药物或固体辅料的粉碎过程一般是利用外加机械力，部分地破坏药物分子间的内聚力使药物的颗粒减小，比表面积增加，即是机械能转变成表面能的过程。
被粉碎的药物或辅料受到外加机械力作用后，局部产生很大应力，而温度升高。
当应力超过药物或辅料本身的分子间力时，药粒可产生裂缝而最后破碎。
粉碎过程的外加力有：
冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等，可视药物或辅料性质采取不同外加力。
脆性药物最适冲击、压碎和研磨力，纤维状药物用剪切方法更有效，粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力和研磨力为好，实际上，多数粉碎过程为上述几种力的综合作用。
2．
粉碎的方法与器械
（1）
粉碎的方法
药物粉碎的方法取决于药物的性质，使用要求和设备条件等，较常用的方法是干法粉碎或湿法粉碎。
干法粉碎是将药物经干燥使水分降低到一定限度（一般应小于5％）后再粉碎的方法。
湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法（即加液研磨法）。
对某些难溶于水的药物可采用“水飞法”，即将药物与水共置于研钵中（量大可用球磨机）一起研磨，使细粉末漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下的粗粒加水反复操作，至全部药物研磨完毕。
所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿粉干燥，可得极细粉末。
欲获得10μm以下的微粉，可采用流能粉碎或选用微晶结晶法，即将药物的过饱和溶液，在急速搅拌下骤然降低温度快速结晶，制得微粉；
将药物与辅料混合在一起粉碎称混合粉碎法，此时辅料细粉末能饱和药物粉末的表面能而阻止其聚结，有利于粉碎，可得到更细的粉末。
此外，二种物质的混合彼此也有稀释作用，从而减少热的影响，可缩短混合时间。
（2）
粉碎的器械
包括：
¹
研钵：
有瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制品。
其中瓷制品最常用。
玻璃研钵不易吸附药物，易清洗，宜用于粉碎小剂量（毒、剧、贵重）药物。
铁及铜制品应注意与药物可能发生作用。
º
球磨机：
系由不锈钢或瓷制的圆粒筒、内装一定数量大小不同的钢球或瓷球构成。
使用时将药物装入圆柱筒密盖后，用电动机转动，使筒中圆球在一定速度下滚动，转速应控制使圆球获得一定的高度后呈抛物线落下而产生撞击与研磨的作用，使得到良好的粉碎效果。
球磨机中所用圆球的大小，与被粉碎药物的最大直径、圆筒内径、药物的弹性系数和圆球的重量等有关。
圆球应有足够的重量，以使其在下落时，能粉碎药物中最大的药块为度，欲粉碎的药物直径以不大于圆球直径的1/4~1/9为宜。
圆球在筒内应占圆柱筒容积的30％～35％。
粉碎的药物占圆柱筒总容积50％以下时，球磨机的效率随待粉碎药物的量增加而增加。
药物的量太多则效率反而降低。
以干法粉碎时，药物的含湿量不超过2％，可得细的粉末。
若以湿法粉碎时，一般固体药物占30％~60％，水占70％~40％，可获得通过200目筛的粉末。
球磨机结构简单，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧或贵重药物以及吸湿性或刺激性强的药物。
对结晶性药物，硬而脆的药物进行细粉碎的效果更好。
易氧化药物，可在惰性气体条件下密闭粉碎。
流能磨（fluidenergymills）：
系利用高压气流（空气、蒸气或惰性气体）使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用。
在粉碎过程中，被压缩的气流在粉碎室中膨胀产生的冷却效应与研磨产生的热相互抵消，故被粉碎药物温度不升高，因此本法适用于抗生素、酶、低熔点或其它对热敏感的药物的粉碎。
而且在粉碎的同时就进行了分
二、筛分
筛分是借助于筛网将不同粒度大小的药物分离开来的操作过程。
药物粉末的粒度不同，不均匀可影响应用，故粉碎后的药物粉末都需要用适当的筛分。
以获得粒度均匀的药粉。
筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。
其筛孔坚固，孔径不易变动，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸的筛选。
另一种为编织筛，是用一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成，但易产生位移，使筛孔变形。
其中尼龙丝对一般药物较稳定，在生产中应用较多。
药筛的孔径大小用筛号表示。
我国2005年版药典标准筛分1~9号九种规格，筛号越大，筛孔内径越小。
标准筛规格见表4-6。
表4-6
我国药典2005年版标准筛规格表
编号
一号筛
二号筛
三号筛
四号筛
五号筛
六号筛
七号筛
八号筛
九号筛
平均筛孔内径
/μm
2000±
70
850±
29
355±
13
250±
9.9
180±
7.6
150±
6.6
125±
5.8
90±
4.6
75±
4.1
在制药工业应用中习惯以目数来表示筛号及粉末粗细，以每吋内含有的孔数表达目数（如16孔称为16目筛）。
筛号数越大，粉末越细，如通过16目筛的粉末称为16目粉，通过120目筛为120目粉。
常用的筛分器械有摇动筛和振荡筛。
摇动筛可用马达带动，处理量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。
振荡筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药物或辅料进行分离的设备。
振荡筛具有分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。
三、混合
混合是将两种或两种以上的药物或处方中的各组分充分混匀的过程。
使散剂中药物与各组分能充分混合、分散均匀、色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。
混合的机理
固体粉粒混合时，粒子的运动较复杂，一般认为伴有以下一种或多种机理。
对流混合
系指粉体在容器中翻转，产生较大距离位移的总体混合形式。
剪切混合
系指在不同组成的界面间发生剪切作用的形式，如剪切力平行于其界面时，可使不相似层进一步稀释，破坏粒子的聚集态而发生混合。
发生在其交界面垂直方向上的剪切力，也可降低分离程度而达到混合的目的。
（3）扩散混合
系指混合容器内粉末的紊乱运动改变其彼此间的相对位置而发生局部混合现象。
这是单个粉末发生的无规则位移，如当粉粒在斜面滚动而下时发生。
药物粉末的混合受粉末形状、密度、粒度大小和分布、表面效应、设备类型以及操作条件等的影响。
混合时，形状规则的粉粒较不规则者易于混匀。
形状不规则者一般其流动性比较差，甚至少数形状复杂的粉粒可以连结在一起。
扁平针状的粉粒可以连结成束型而阻碍粉末在混合器中的流动。
细小的粉粒因其流动性差而混合困难。
粉粒大小分布的均匀性尤其重要，因为大粒与小粒往往有分开的趋向。
作用于表面的力能使粉粒集聚而阻碍粉粒在混合器中分散，这些力包括弱范德华力、静电荷力及在粉粒间接触点上吸附液体薄膜的表面张力等。
这三种力中最重要的是静电荷力，它往往是在混合器中妨碍混合的主要原因。
为了防止粉粒出现离析现象，最简便的方法是在达到最大混合效果时即停止转动。
此外，交互加入药物组分于混合器，加入少量水湿润药物，加入适量表面活性剂或润滑剂等往往可有助于混合。
混合的方法与器械
混合的方法
目前常用的混合方法有：
搅拌混合、研磨混合与过筛混合。
搅拌混合较简便，但不易混匀，多作初步混合之用。
大量生产中常用混合机搅拌混合，经过一定时间的混合，能够达到均匀的目的；
研磨混合适用于小量结晶性药物的混合，不适于具有引湿性及爆炸性成分的混合；
在过筛混合过程中，由于较细而较重的粉末先通过，故在过筛后仍须加以适当的搅拌才能混合均匀。
在实际工作中，除小量药物配制时用搅拌混合或研磨混合外，一般兼用过筛混合。
混合器械
旋转混合机
也称混合筒，是由一定几何形状（如V形、立方形等）的筒构成，并有支架以使其绕轴旋转（见图4-13a）。
可将轴不对称地固定在筒的两面，操作时，不对称的形状产生的切变力及混合筒的翻转作用使药物混合。
药物在筒内翻动时主要靠重力，混合效率主要取决于转动速度。
转速可依混合的目的、药物的种类、筒的形状与大小等因素而定，但其转速应小于临界转速（一般采用临界转速的30%~50%）。
在各种形式的混合筒中，以V型效率最高。
通常，密度相近的粉末可采用混合筒混合。
槽形搅拌混合机
槽形混合机一般为不锈钢制。
槽内轴上装有与旋转方向成一定角度的搅拌浆以混合槽内的粉末。
槽可以绕水平轴转动，以便自槽内卸出物料。
此机除用作混合药粉外，亦常用于片剂的颗粒，丸剂及软膏剂等的混合，但所用搅拌浆的形状、强度各有所区别。
见图4-13b。
»
双螺旋锥形混合机
是一种较新型的高效粉碎混合设备，如图4-13c。
主要由锥体、螺旋杆、转臂、转动部分等组成。
工作时，由锥体上部加料口进料，主轴带动左右两个螺旋杆在器内一边自转和一边公转，自转速度为100r/min，公转速度为5r/min，产生较高的切变力使物料以双循环方式迅速混合，再从底部卸料，减轻了劳动强度。
其混合效率高，操作方便，适合于混合湿润、粘性的固体药物粉末。
a
b
c
图4-13
混合装置示意图
a:
旋转混合机示意图
b:
c:
双螺旋锥形混合机
散剂
一．定义、特点与应用
散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服，其分类有如下三种方法：
①按组成药味多少来分类，可分为单散剂与复散剂；
②按剂量情况来分类，可分为分剂量散与不分剂量散；
③按用途来分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。
例如，痱子粉是一种外用散剂，而小儿清肺散则是内服散。
这种古老的传统固体剂型，在化学药品（西药）中的应用不多，但在中药制剂中仍有一定的应用。
散剂具有以下一些特点：
①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；
②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；
③贮存、运输、携带比较方便；
④制备工艺简单，剂量可随意调整，便于婴幼儿服用。
由于散剂不含液体，故相对比较稳定。
但由于药物粉碎后比表面积增大，其臭味、刺激性及化学活性也相应增加，且某些挥发性成分易散失。
所以，一些腐蚀性较强、遇光、湿、热容易变质的药物一般不宜制成散剂。
一些剂量较大的散剂，有时不如丸剂、片剂或胶囊等剂型容易服用。
散剂目前为中医常用的一种剂型，西药的应用已不如过去多。
本节介绍的内服散剂也是口服固体制剂的一种，由于内服散剂有较高生物利用度，故在临床上任是一种不可缺少的剂型。
散剂除了作为药物剂型直接应用于患者外，有的已改制成胶囊、片剂等剂型。
粉碎了的药物也是制备其他剂型如片剂、胶囊剂、混悬剂及丸剂等的基础。
因此，制备散剂的基本操作技术在药剂学的应用上具有普遍意义。
二、散剂的制备工艺
一般散剂的制备操作过程如下：
个别散剂因成分或数量的不同，可将其中的几步操作结合进行。
生产散剂时，分装室的相对湿度应控制在药物混合物的CRH值以下，以免吸湿而降低药物粉末的流动性，影响分剂量与产品质量。
（一）粉碎、过筛
任何散剂药物都应有适宜的粉碎度。
药物的粉碎度不仅关系到它的物理性质（如外观、均匀性、流动性等），并且可直接影响它的疗效。
一般散剂中的药物，除另有规定外，均应通过6号筛，儿科用散剂应通过7号筛。
散剂中，易溶于水的药物可不必粉碎的太细，如水杨酸钠等。
对于难溶性药物而言，为了加速其溶解和吸收，应粉碎得细些，如磺胺等。
不溶性药物如次碳酸镁、氢氧化铅等用于治疗胃溃疡时，必须制成最细粉，以利于发挥其保护作用及药效。
对于有不良臭味、刺激性、易分解的药物制成散剂时，不宜粉碎太细，以免增加比表面而加剧其臭味刺激性及分解，如奎宁类、呋喃妥因等。
红霉素在胃中不稳定，故不宜过细，若增加其细度，则加速其在胃液中降解，降低其疗效。
（二）混合
混合是散剂制备的重要工艺过程之一，也是制剂工艺中的基本工序之一。
混合均匀与否，对散剂的外观和疗效都有直接影响，对含有剧毒药物的散剂具有更重要的意义。
混合的一般原则
复方散剂的混合，多采用“等量递增”的原则来进行。
即将量大的药物先研细，然后取出一部分与量小的药物约等量混合研匀，如此倍量增加量大的药物直至全部混匀。
此法又称逐级稀释法，习称“配研法”。
对于含有剧毒药品、贵重药物或各组分的比例相差悬殊者更应按此原则混合，以利于得到均匀的散剂。
混合时注意事项
组分的比例量
两种物理状态和粉末粗细相似的等量药物混合时，一般容易混合均匀。
若组分比例量相差悬殊时，则不易混合均匀。
此时应采用“等量递增”混合法。
毒剧药物或药理作用很强的药物，其剂量小，常加一定比例量的稀释剂制成稀释散或倍散，以利临时配方。
常用的有五倍散、十倍散，亦有百倍、千倍散。
稀释剂应为惰性物质，常用的有：
乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖以及一些无机物如沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁或白陶土等。
其中以乳糖为最佳。
组分的堆密度
一般将堆密度小的药物先放入研钵内，再加入堆密度大的药物，研匀。
这样可避免堆密度小的药物浮于上部或飞扬，而堆密度大的药物则沉于底部，不易混匀，如轻度碳酸镁、轻质氧化镁等与其他药物混合时，应将前者先放入容器中。
（3）
混合器械的吸附性
将量小的药物先置研钵内时，可被研钵壁吸附造成较大的损失，故应先取少部分量大的药物或辅料于研钵内先行研磨，以饱和研钵的表面能。
（4）
混合时间
一般来说，混合的时间越长越均匀。
但实际所需的混合时间应由混合药物量的多少及使用器械的性能所决定。
一般在小量混合时，不得少于5分钟。
（5）
混合粉末的带电性
药物粉末的表面一般不带电，但在混合磨擦时往往产生表面电荷而阻碍粉末的混匀。
（6）
含液体或结晶水的药物
处方中若含有小量的液体成分，如挥发油、酊剂、流浸膏等，可利用处方中其他成分吸收。
如含量较多时，可另加适量的吸收剂至不显潮湿为度。
常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖或葡萄糖等；
处方中含有结晶水的药物，（硫酸钠或硫酸镁结晶），研磨后可释出水分，可用等摩尔的无水物代替。
如系吸湿性强的药物（如氯化镁等）应在干燥环境下迅速操作，并且密封包装防潮。
有的药物本身虽不吸潮，但相互混合后易于吸潮（如对氨基苯甲酸钠与苯甲酸钠），应分别包装。
（7）
低共熔
两种或更多药物混合后，熔点往往降低，如熔点降至室温附近，则易出现润湿或液化现象。
混合物润湿或液化的程度，主要取决于混合物的组成及温度条件。
对于可形成低共熔物的散剂，应根据共熔后对药理作用的影响及处方中所含有其它固体组分的数量而采取相应措施：
①共熔后药理作用较单独应用增强者，则宜采用共熔法，如氯霉素与尿素等。
但应通过试验确定减小剂量；
②共熔后药理作用几无变化，且处方中固体组分较多时，可将共熔组分先共熔，再以其他组分吸收混合，使分散均匀；
③处方中如含有挥发油或其他足以溶解共熔组分的液体时，可先将共熔组分溶解，然后，再借喷雾法或一般混合法与其他固体组分混匀；
④共熔后药理作用减弱者，应分别用其他组分（如辅料）稀释，避免出现低共熔现象。
（三）分剂量
将混合均匀的散剂按需要的剂量分成等重份数的过程称为分剂量。
常用的方法有：
目测法（又称估分法）、重量法和容量法。
重量法较精确，但效率较低。
目前国内散剂的自动分量机、定量分包机等都是采用容量法分剂量的，其效率较高，能达到装量差异限度合格的要求。
药物、混合物的性质（如流动性、堆密度、吸温性）以及分剂量的速度均能影响其准确性，分剂量时应注意及时检查并加以调整。
（四）包装与贮存
散剂的比表面积一般较大，故其吸湿性或风化性较显著。
散剂吸湿后可发生很多变化，如润湿、失去流动性、结块等物理变化；
变色、分解或效价降低等化学变化及微生物污染等生物变化。
所以防潮是保证散剂质量的重要措施，选用适宜的包装材料和贮存条件可延缓散剂的吸湿。
1.包装
单剂量散剂的包装有五角包、四角包或塑料袋、纸袋包装等。
未规定用量的非单剂量的散剂，大规格的可用塑料袋、纸盒或玻璃瓶包装。
玻璃瓶装时可加塑料内盖。
用塑料袋包装应热封严密。
有时在大包装中装入干燥剂如硅胶等。
复方散剂用瓶装时，瓶内药物应填满，压紧，否则在运输过程中由于成分密度的不同而分层，以致破坏散剂的均匀性。
2.贮存
散剂在贮存过程中，温度、湿度、微生物以及紫外光照射等对散剂质量均有一定影响。
其中防潮是关键。
在贮存前须测定存放场所的相对湿度，以便考虑贮藏条件以及包装材料等。
一般散剂应密闭贮藏，含挥发性或易吸湿性药物的散剂，应密封贮藏。
三、质量控制
（一）
均匀度检查
1.肉眼检查法
取散剂适量置光滑纸上，将其表面压平，在光亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑等异常现象。
该法有带主观性，误差比较大。
2.含量测定法
从散剂不同部位取样，测定含量与规定含量比较，可较准确地得知混合均匀的程度。
此法适用于已知成分的散剂。
（二）
粒度检查
由于粉末粒度均具有不同的大小、形状，密度也可能不同，并具有多孔性。
测定粉末粒度的方法很多，所以测得的数值决定于测定方法和表示粉末大小的标准。
粉末的直径可以直接观察或从粉末的体积、粉末的表面积来计算。
通常的粒度检查常用的方法是过筛法和光学显微镜法。
称取散剂10g置7号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接收容器，照中国药典2000年版中粒度测定法检查，通过筛网的粉末重量不应低于95%。
（三）
干燥失重
除另有规定外，取供试品按干燥失重测试法测定。
在105℃干燥至恒重，减失重量不得超过2.0%。
（四）致病菌检查
按照《中国药典》2000年版细菌检查规定的方法进行检查。
细菌数不得超过1000个/g，酶菌、酵母菌数不得超过100个/g。
（五）装量差异限度检查
按照《中国药典》2000年版规定，单剂量及一日剂量包装的散剂，均应检查其装量差异，并不得超过表4-7中的规定。
方法是：
取散剂10袋（瓶），除去包装，分别称定每袋（瓶）的重量，每袋（瓶）内容物重量与标示装量相比较，超过重量差异限度的不得多于2袋（瓶），并不得有一袋（瓶）超出限度的一倍。
表4-7
散剂装量差异限度的规定
标示装量
装量差异限度/%
0.1g或0.1g以下
0.1g以上至0.3g
0.3g以上至1.5g
1.5g以上至6.0g
6.0g以上
±
15.0
10.0
7.5
5.0
3.0
散剂属于固体剂型，所以在评定质量时，除上述各项应检查外，有些剧毒药及作用特殊的散剂，还应测定其生物利用度，来确定其疗效。
四、处方举例
例：
1:
100硫酸阿托品散
【处方】
硫酸阿托品
1.0g
1%胭脂红乳糖0.05g
乳糖99.85g
【制法】：
先研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置研钵中研合均匀，再按等量递加混合法逐渐加入所需要的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得。
1%胭脂红乳糖的制法：
取胭脂红于研钵中，加9%乙醇1.0~2.0ml，搅拌，再加入少量的乳糖研磨均匀，至全部加入混匀，并置50~60℃干燥，过筛即得。
冰硼散
【处方】冰片50g
硼砂（炒）500g
朱砂60g
玄明粉500g
【制法】以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。
【注解】①朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。
玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%；
②本品朱砂有色，易于观察混合的均匀性。
本品用乙醚提取，重量法测定，冰片含量不得少于3.5%；
③本品具清热解毒、消肿止痛功能，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。
吹散，每次少量，一日数次。
例二：
脚气粉
硼酸
140g
枯矾
30g
氧化锌
140g
水杨酸
60g
樟脑
10g
滑石粉
加至1000g
【制法】
①樟脑用50ml95%乙醇溶解，备用；
②其余5种药品分别过80~100目筛，备用；
③先将樟脑醇与氧化锌混合均匀，再与其余药品混合均匀，分装即得。
【作用与用途】
本品对脚气有收敛、吸湿、止痒等作用。
【
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