FDA原料药的生产质量管理规范GMP指南.docx
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FDA原料药的生产质量管理规范GMP指南
FDA行业指南:
原料药的生产质量管理规范（GMP）指南
美国健康与人类事物务部
食品与药品管理局
药品评估与研究中心（CDER）
生物制品评估与研究中心（CBER）
2001年8月
ICH
1
引言
5
1.1
目的
5
1.2
规范的适用性
6
1.3
管制范围
6
2
质量管理部门职责
8
2.1
总原则
8
2.2
质量管理部门职责
8
2.3
生产部门职责
9
2.4
内部质量审计（自检）
10
2.5
产品质量审核
10
3
人员管理
11
3.1
人员资质要求
11
3.2
人员卫生
11
3.3
顾问
11
4.
厂房和设施
12
4.1
设计和施工
12
4.2
公用设施
13
4.3
生产用水
13
4.4
专属生产区
14
4.5
照明
14
4.6
排污与垃圾
14
4.7
清洁和保养
15
5
生产设备
15
5.1
设备设计、选用及安装
15
5.2
设备维护及清洁
15
5.3
校验
16
5.4
计算机管理系统
17
6
文件与记录管理
18
6.1
文件系统和规格标准
18
6.2
设备清洁及使用记录
19
6.3
原材料、中间体、原料药、标签、包装材料的记录
19
6.4
工艺规程（主生产和控制记录）
19
6.5
批生产记录（批生产和控制记录）
20
6.6
实验室控制记录
21
6.7
批生产记录审核
22
7
物料管理
22
7.1
控制通则
22
7.2
接收和待验
23
7.3
购进生产物料的抽样及检验
23
7.4
仓储
24
7.5
重新评估
24
8
生产操作和在线工艺控制
25
8.1
生产操作
25
8.2
时间限制
25
8.3
工序间取样和工艺控制
26
8.4
中间体或原料药的混批
26
8.5
污染的控制
27
9
原料药和中间体的包装和标签管理
28
9.1
总则
28
9.2
包装材料
28
9.3
标签的发放和控制
28
9.4
包装与标签操作
29
10
储存和销售管理
29
10.1
仓库储存程序
29
10.2
销售程序
30
11
实验室控制
30
11.1
控制通则
30
11.2
中间体和原料药的测试
31
11.3
分析方法验证（见12章12.8节）
32
11.4
分析报告单
32
11.5
原料药的稳定性研究
32
11.6
有效期和复检期
33
11.7
留样
33
12
验证
34
12.1
验证方针
34
12.2
验证文件
34
12.3
确认
35
12.4
工艺验证方法
35
12.5
工艺验证程序
36
12.6
已验证系统的定期审核
36
12.7
清洁验证
37
12.8
分析方法验证
38
13
变更控制
38
14
物料的拒收与再用
39
14.1
拒收
39
14.2
返工
39
14.3
重新加工
40
14.4
物料与溶剂的回收
40
14.5
退货
40
15
投诉与产品召回
41
16
合同制造商（含实验室）
42
17
代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商
42
17.1
适用性
42
17.2
已销售的原料药与中间体的可追溯性
42
17.3
质量管理
43
17.4
原料药和中间体重新包装、重新贴签与储存
43
17.5
稳定性
43
17.6
信息传递
43
17.7
投诉与召回的处理
44
17.8
退货的处理
44
18
用细胞培养/发酵法生产的原料药的特别指南
44
18.1
总则
44
18.2
细胞库的维护与记录保存
46
18.3
细胞培养/发酵
46
18.4
收取、分离与提纯
47
18.5
病毒去除和灭活过程
48
19
用于临床试验阶段的原料药管理原则
48
19.1
总则
48
19.2
质量管理
48
19.3
设备和设施
49
19.4
原材料控制
49
19.5
生产
49
19.6
验证
49
19.7
变更
50
19.8
实验室控制
50
19.9
文件备案
50
20
GLOSSARY术语表
51
原料药的生产质量管理规范（GMP）指南
1.引言
1.1目的
Q7A指南目的在于给原料药生产商家在适当系统中生产原料药进行质量管理时执行cGMP提供指导原则。
Q7A也试图帮助原料药的进口、买卖、代理提供质量和纯度保证。
在本指南中，概念“制造”定义为包括原材料接收、生产、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、储存、原料药分销及相关控制过程在内的所有全部流程操作。
在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。
本指南中的“现行药品生产质量管理规范（cGMP）”和“药品生产质量管理规范（GMP）”是等同的。
本指南不包括制造过程中人员安全及环境保护事项。
这类控制由制造商负责和国家相关法律法规管制。
本指南并不意味着定义注册和登记规定或者修正药典规定。
本指南不影响行政责任部门在登记注册时对原料药生产、销售、使用等制订特别管制条款。
生产制造商必需满足登记注册时提交的DMF文件的所有承诺义务。
1.2规范适用性
在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。
当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。
1.3管制范围
Q7A指南适用于人用原料药的生产，对于无菌原料药，适用于无菌处理过程之前，对于灭菌及无菌处理过程需遵照当地政府制订的GMP指南执行，对美国需遵照21CFR210&211执行。
Q7A指南适用于化学合成法、提取法、细胞培养法/发酵法、自然资源获得法及任何这些过程的联合制备的原料药。
关于细胞培养法/发酵法制备原料药的特别指南在18章描述。
Q7A指南不包括：
疫苗、血液制品、基因工程药品。
不过，它包括用血液及血浆为原料制备的原料药。
注意：
细胞物质（哺乳动物、植物、昆虫或微生物、细胞组织或动物资源包括转基因动物）及其前期制备过程需遵照GMP执行，但不包括在Q7A指南中。
另外，Q7A指南不适用于医用气体、散装药品（如：
片剂、散装胶囊）或者放射性药物。
Q7A指南第19章只适用于临床试验阶段的原料药制备。
原料药起始原料是指：
一种原料、一种中间体或者一种制备另一种原料药的原料药，在原料药结构中作为重要结构片段组成部分。
原料药起始原料可以是普通商品、生产厂家向一个或多个供应商以合同或商业委托书形式购买或者自己制造。
原料药起始原料通常具有明确的理化性质和化学结构。
生产厂家应当在提交DMF文件时明确写出原料药生产的起始原料，并说明理由。
对于化学合成过程，开始投放材料进入生产过程的主原料就是原料药的起始原料。
对于其它过程（如：
发酵法、提取法、纯化法）应逐个写出原理，起始点的选定应视具体情况而定。
图表1给出原料药起始原料正常引入过程的有关指导。
从这一步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。
包括对影响原料药质量的关键过程的验证。
当然不是说，一个公司选择验证的工艺过程就一定是关键过程。
Q7A指南通常适用于图表1中的灰色部分。
不需要完成所有这些步骤。
制备过程越靠后，GMP要求越严格。
原料药的物理处理过程，如：
制粒、包衣或颗粒成型（如：
磨粉、微粉化）应当遵照Q7A指南执行。
生产形式
Q7A适用（灰色部分）
化学制备
原料药的起始原料
原料药的起始原料引入过程
中间体制备
分离和纯化
物理处理过程和包装
动物组织提取的原料药
器官、体液及组织的采集
切割、混合、初加工
原料药的起始原料引入过程
分离和纯化
物理处理过程和包装
植物提取的原料药
采集植物
切碎与初步提取
原料药的起始原料引入过程
分离和纯化
物理处理过程和包装
中草药提取的原料药
采集中草药
切碎与初步提取
进一步的提取
物理处理过程和包装
由中草药的散剂或粉剂组成的原料药
采集中草药与/培育与收获
切碎/粉碎
物理处理过程和包装
生物技术：
发酵/细胞培养
建立主细胞库和工作细胞库
工作细胞库的维护
细胞培养/发酵
分离与提纯
物理处理过程和包装
用“传统”发酵方法制造的原料药
建立细胞库
细胞库的维护
将细胞引入发酵流程
分离与提纯
物理处理过程和包装
表1:
原料药生产Q7A适用范围
GMP的管理要求趋于严格
2.质量管理部门职责
2.1总原则
2.1.0参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。
2.1.1每个制造商应当以书面形式建立一套并付诸实施的行之有效的质量管理系统，其中包括积极的质量管理与合适的生产人员配置。
2.1.2质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。
所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。
2.1.3药品生产厂家应当设置独立于生产的质量管理部门，负责质量保证（QA）和质量检验（QC）。
根据企业规模，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或组。
2.1.4应当指定授权发放中间体和原料药的人员。
2.1.5所有与质量相关的活动在执行的同时应当记录。
2.1.6任何与规定程序不一致的偏差应当记录并作出解释。
关键偏差应当进行调查，调查和结论应当书面记录。
2.1.7未经质量管理部门评估的任何物料不得放行或使用，除非有适当的现场制度允许使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用）
2.1.8应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药政活动等）的通知。
2.2质量管理部门职责
2.1.1质量管理部门应当介入所有质量相关的事务。
质量管理部门应当审查和批准所有质量相关的文件。
2.2.2独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。
应当书面规定质量管理部门的职责，质量管理部门的职责应当包括但不仅仅局限于下述职责范围：
1、决定原辅料、中间体、原料药的使用及放行。
决定中间体在公司外使用的放行或否决。
2、建立原辅料、中间体、包装材料、标签的放行或否决制度。
3、在原料药分销放行前，审核批生产记录和关键工序的实验室控制记录。
4、确保关键偏差已经调查核实，并已经得到解决。
5、批准所有的质量标准和生产工艺规程。
6、批准所有影响中间体和原料药质量的工序操作规程
7、确保内部审计（自检）的执行。
8、批准中间体和原料药的委托生产商。
9、批准可能影响到中间体或原料药质量的变更
10、审查和批准验证方案和报告。
11、确保调查并解决与质量有关的投诉。
12、确保用有效的系统来维护和校验关键设备。
13、确保原辅料得到适当的检验并报告检验结果。
14、确保提供原料药和中间体的稳定性试验及留样考察数据。
保证有可靠的数据支持有关中间体和原料药的复检期、有效期和储存条件等事项。
15、执行产品质量审核（详见2.5节）
2.3生产部门职责
应当书面规定生产部门的职责，生产部门的职责应当包括，但不仅仅局限于下述职责范围：
1、根据中间体和原料药生产工艺规程准备、审查、批准、并分发生产指令。
2、根据已批准的生产指令生产原料药或相关中间体。
3、审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名。
4、确保所有生产偏差都已报告并评估，对关键偏差已进行调查研究，其结论已做记录。
5、确保生产设施的清洁，必要时要消毒；
6、确保完成必要的校验并保留校验记录。
7、确保精密仪器和设备得到维护保养，并保留维护保养记录。
8、确保验证方案和报告得到审核和批准。
9、对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；
10、确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认。
2.4内部质量审计（自检）
2.4.1应当根据批准的时间表按原料药GMP原则，定期查证执行GMP情况。
2.4.2应当记录自检中发现的问题及矫正措施，并引起公司相关负责人的重视，获准的整改措施应当及时、有效地完成。
2.5产品质量审核
2.5.0应当定期进行质量审核，以确认工艺过程的连续性和稳定性。
质量审核通常应当每年进行一次，做出书面报告，至少包括下述项目：
1、关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核；
2、对所有不合格批次进行审核；
3、对所有关键偏差或不合格批次及相关调查结果进行审核；
4、对任何工艺操作变更或任何分析方法的变更进行审核；
5、对稳定性监测的结果进行审核；
6、对所有质量相关的退货、投诉、产品召回进行审核；
7、对纠正措施的适宜性进行审核。
2.5.1应当对质量审核结果进行评估，并做出是否需要整改或做任何再验证的评价。
此类纠正措施的理由应当用文件来证明。
获准的整改措施应当及时、有效地完成。
3.人员
3.1人员资质要求
3.1.0中间体和原料药生产企业应当配备有足够数量的与原料药生产和质量管理相适应的具有相应的专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。
3.1.1应当书面规定参与原料药和中间体生产的所有人员的职责。
3.1.2应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。
培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。
3.2人员卫生
3.2.0员工应当有良好的卫生和健康习惯。
3.2.1员工应当穿着符合生产活动要求的清洁服装，在必须的时候应当更换服装。
还应当穿戴其它的保护性服饰，如：
帽子、口罩和手套等，以免原料药和中间体受到污染。
3.2.2生产员工应当避免直接接触原料药和中间体。
3.2.3吸烟、进餐、饮水和咀嚼与食品的储存都应当限制在一定的区域进行，该区域要与生产区域分离。
3.2.4患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工不应当从事危及原料药质量的生产活动。
在任何时候（经医学检验或监控检查）任何患有危及到原料药质量的疾病或创伤的人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复，或者有资格的医学人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。
3.3顾问
3.3.0中间体或原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历，受训和经验，能胜任所承担的工作。
3.3.1顾问的姓名，地址，资格和提供服务的类型都应当有文字记录。
4.厂房和设施
4.1设计及施工
4.1.0用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。
4.1.1相关设施的设计应当使原料药和中间体最大限度免受污染。
应建立微生物总数检查标准和致病菌控制标准，相关设施的设计应当尽可能避免致病微生物污染。
4.1.2厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。
4.1.3自身能对物料提供足够保护的设备（如关闭的或封闭的系统），可以在户外放置。
4.1.4通过厂房和设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。
4.1.5应当对以下活动作出区域限定和系统控制，指定区域或其它控制系统：
――来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收;
――中间体和原料药放行或拒收前的待验。
――对原料药和中间体的抽样。
――不合格原材料进一步处置前的临时存放（如，退货,返工或销毁）
――合格物料的储存。
――生产操作。
――包装和标签操作。
――实验室操作。
4.1.5应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。
这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。
盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。
应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。
4.1.6实验室区域应当与生产区域隔离，一些实验室区域（如：
一些加工过程的控制实验）可以建立在生产区，但要保证实验室的运作不影响试验的准确性，同时实验室也不会影响生产工艺流程和原料药和中间体生产。
4.2公用设施
4.2.0所有可能影响产品质量的设施（如：
蒸汽、煤气、压缩空气、取暖、通风、空调等）都应当达到质量标准并准确监控，在其影响生产时要采取措施。
应当有公用设施系统图纸。
4.2.1应当配备足够的通风、空气过滤和排放系统。
这些系统在设计时应当考虑最大限度减少污染和交叉污染，避免相互污染，避免原料药受到所暴露环境的污染。
还应当包括控制气压、微生物、尘埃粒子、湿度和温度的设施。
当原料药暴露在环境中时应当给予特别关注。
4.2.2如果生产区域的空气是循环的，要采取适当措施以防污染和交叉污染。
4.2.3永久性管线应当有标识。
可以通过以下方式完成：
单独标识、文档标识、计算机控制系统标识或其它方法标识。
设备管线的位置应当避免对原料药和中间体的污染。
4.2.4排水系统应当有足够的规模并配备气闸或者相关设施以防虹吸及反流现象。
4.3生产用水
4.3.0不同用途的水需要标明，生产原料药的水应当有证明是适合使用的。
4.3.1除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织（WHO）饮用水质量标准。
4.3.2如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、致病菌和/或内毒素的规格标准。
4.3.3在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。
4.3.4当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品（医疗用品）时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。
4.4专属生产区
4.4.0生产高度过敏的原料药（如：
青霉素或头孢菌素），应当使用专属生产区（包括生产设施、空气调节设备和加工设备）。
4.4.1如药品原料有感染性或具有高度药理活性或毒性（如：
某些类固醇或有细胞毒性的抗癌制剂）时，应当使用专属生产区。
除非已建立并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。
4.4.2当物料和人员从一个专属生产区转送另一个专属生产区，要建立适当的措施避免人员及物料相互污染。
4.4.3剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、研磨或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。
这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。
4.5照明
4.5.0所有生产区应当提供充足的照明，方便清洁、维护及生产操作。
4.6排污和垃圾
4.6.0进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物），应当安全、及时、卫生地处理。
废物的容器和/或管道应当显著地标明。
4.7清洁和保养
4.7.0用于中间体和原料药生产的厂房应当适当维护、维修及保持清洁。
4.7.1应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。
4.7.2必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。
5.生产设备
5.1设计及安装
5.1.0中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其使用、清洁、消毒（根据情况而定）和保养的地方。
5.1.1设备的构造中与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量而使其不符合法定的或其它已规定的规格标准。
5.1.2生产设备应当只能在确认的操作范围内运行。
5.1.3关键设备（反应罐、储罐）和永久性安装的生产管线应当适当标识。
5.1.4与生产设备相关的物质（如：
润滑油、加热液、冷却液）不能与中间体或原料药接触，以保证其不改变这些中间体或原料药的既定质量，任何实际偏差都应当评估，以证原料的使用是安全的。
如果可能，尽量使用食品级润滑油。
5.1.5应当尽可能使用密闭设备，如使用开放式设备，应当采取防范措施，将污染的风险降至最小。
5.1.6应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸（如测试设备和公用系统）。
5.2设备维护及清洁
5.2.0应当制订设备预防性保养的计划和程序（包括职责的分配）。
5.2.1对于生产原料药和中间体的设备，应当建立书面程序，对其进行清洁。
书面程序写明设备的具体清洁和使用要求。
清洁程序应当充分详细，详细到让操作员可重复而有效地清洁每一台设备。
这些程序应当包括下述内容：
――设备清洁人员的责任分工；
――清洁进度，必要时包括消毒计划；
――方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法；
――为确保正确地清洗，根据具体情况还应当包括设备拆卸和安装的方法；
――去除清洗上一批标识的指导措施；
――保护清洗后设备在使用前免受污染的指导措施；
――如果可实施，使用前对设备清洁情况进行检查，及时使用。
――适当的情况下，可以连续性生产批次后清洁，需建立最大连续性生产批次量。
5.2.2应当对设备和器具进行清洁、储存、消毒或灭菌工作，避免污染中间体和原料药或遗留物改变中间体和原料药的质量特性。
5.2.3如果设备用于连续生产同一种原料药或中间体，应当在设备运转间歇清洁，避免污染物积累和夹带，（例如：
降解物或致病微生物的累积和遗留）。
5.2.4非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。
5.2.5应对清洗方法、清洗剂的选择和残留物可接受标准做出规定，并验证清洁方法。
5.2.6用适当的方法标识设备内容物质和清洁状态。
5.3校验
5.3.0用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。
5.3.1如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验
5.3.2应保留校验记录。
5.3.3应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。
5.3.4不得使用不符合校验标准的器具。
5.3.5应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。
5.4计算机系统
5.4.0与GMP相关的计算机化系统应当验证。
验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。
5.4.1适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。
5.4.2经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的检验。
如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。
5.4.3计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。
应当有防止数据丢失（如系统关闭而数据未捕获）的控制。
任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。
5.4.4应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。
5.4.5如果关键数据是人工输入的，应当有复核，保证输入的准确性。
复核可以是另一操作员，也可以是系统自身。
5.4.6应当记录可能影响中间体或原
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