临床毒理学学习笔记Word文件下载.docx

临床毒理学学习笔记Word文件下载.docx

《临床毒理学学习笔记Word文件下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《临床毒理学学习笔记Word文件下载.docx（30页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

1.外源化学物——是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质

2.内源化学物——是指机体内原已经存在和和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

3.毒性——指化学物引起有害作用的固有的能力

4.毒物——指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质

5.中毒——是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态

6.毒理学的研究对象——毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用（治疗作用，营养作用）

7.毒性——是指化学物引起有害作用的固有的能力。

（毒性是物质的一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构）

8.毒效应——化学物对机体健康引起的有害作用

9.中毒——是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态

10.毒物——是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质

11.毒物的分类

⑴工业毒物⑵环境污染物⑶食品中有毒成分⑷农用化学物⑸嗜好品（如卷烟），化妆品，其他日用品中的有害成分⑹生物性毒物，又统称毒素⑺医用药物（包括兽医用药）⑻军事毒物⑼放射性核素

12.损害作用——是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力

13.非损害作用——机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力的范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应提高。

第二节外援化学物作用于人体的毒效应谱

1.外源化学物作用于生物体的毒效应谱随剂量增加可以表现为⑴机体对外源化学物的负荷增加⑵意义不明的生理和生化改变⑶亚临床改变⑷临床中毒⑸甚至死亡

2.机体负荷——是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布

3.毒作用分类

⑴速发性或迟发性作用——某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用；

在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用

⑵局部或全身作用——局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；

全身毒作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身所产生的损害作用

⑶可逆或不可逆作用——外源化学物的可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；

不可逆作用是指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展

⑷超敏反应

⑸特异质反应——是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关

4.选择性毒性——是毒作用的普遍特点，选择性毒性可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危险人群）。

5.靶器官——外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。

如脑——甲基汞，肾——镉，铅——骨，DDT——脂肪，百草枯——肺。

毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

6.高危险人群的机体内其生理调节功能、平衡适应反应以及能力等与正常人群不同，均有所降低，容易受环境有害物质的影响，构成这种易感性的生物学基础为：

⑴年龄：

新生儿老年人⑵性别⑶遗传因素⑷营养及膳食情况⑸疾病状况⑹其他

7.个体对潜在的环境健康危害的危险性谱为：

⑴暴露于环境有害因子，如化学物或微生物⑵发生暴露特定的时间⑶个体对该环境有害银子的易感性

8.生物学标志——是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志

9.暴露生物学标志——是指测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反映产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。

包括反映内剂量和生物效应剂量的两类标志物（化学物原型，代谢物，血红蛋白结合物，DNA加和物）

10.效应生物学标志——是指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，

11.易感生物学标志——是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。

用以筛检易感人群，保护高危人群

第三节剂量和剂量-反应关系

1.生物有效剂量——又称靶剂量，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。

机体最常见的暴露外源化学物的途径为经口、吸入和经皮，其他途径有各种注射途径等。

2.暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限以及暴露频率

3.毒理学一般讲动物实验按染毒期限分成四个范畴

⑴急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒

⑵亚急性毒性试验是指大于一天或短于一个月的重复染毒

⑶亚慢性毒性试验是指在一个月至三个月的重复染毒

⑷慢性毒性试验是指在三个月以上的重复染毒

4.一种外源化学物一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒而总量相同可能不引起毒作用。

因此，重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限。

第四节毒理学的研究方法

1.体内试验——也称为整体动物试验，可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用，实验多采用哺乳动物。

检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究⑴优点①易于控制暴露条件②能测定多种效应③能评价宿舍特征的作用和其他调控因素④可能评价机制⑵缺点①动物暴露与人暴露相关的不确定性②受控的饲养条件与人的实际情况不一致③暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露

2.体外试验——利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。

⑴优点①影响因素少，易于控制②可进行某些深入的研究③人力物力花费较少⑵缺点①不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据②难以观察慢性毒作用

3.人体观察——在新药的临床Ⅰ期试验，主要评价新药的安全性

4.流行病学研究

第五节毒性参数和安全限值

1.毒性参数分为两类——一类是毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；

另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用的剂量

2.致死剂量或浓度

⑴绝对致死剂量LD100——指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。

由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量，而采用半数致死量（较少受个体耐受程度差异的影响，较为稳定）

⑵半数致死剂量——指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。

常用以表示急性毒性的大小，LD50越小，表示外源化学物的毒性越强

⑶最小致死剂量LD01——是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

⑷最大非致死剂量或浓度LD0——指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

3.观察到有害作用的最低水平LOAEL——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的

4.未观察到有害作用水平NOAEL——在规定能够暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

比noael高一个剂量组的实验剂量就是loael

5.观察到的最低水平——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物种引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度

6.未观察到作用水平——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度

7.阈值——指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。

8.安全限值——是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。

动物试验外推到人通常有三种基本方法——利用不确定系数（安全系数），利用药动学外推，利用数学模型

9.急性毒作用带——为半数致死剂量与急性阈剂量的比值Zac=LD50/LimacZac越小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大

10.慢性毒作用带——为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值Zah=Limac/LimchZch越大，说明Limac与Limch的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大

第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化

1.毒物动力学研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。

2.吸收——外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程

⑴经胃肠道吸收——多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散。

吸收的主要部在小肠，其次是胃。

对于弱有机酸和弱有机碱，只有多数以非解离态存在时才易于吸收。

弱酸性物质在胃内易被吸收，弱碱性物质在肠内易被吸收。

经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除

⑵经呼吸道吸收——气态、气溶胶在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间也越长

⑶经皮肤吸收——位于表皮最上层的角质层含有紧密堆积的死亡角化细胞，是外源化学物经皮吸收的限速屏障，阴囊处最易通过，腹部第二，脚掌最困难

⑷经其他途径吸收——静脉，腹腔，皮下，肌注

3.分布——外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程

⑴外源化学物在组织器官中的贮存——外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积

①血浆蛋白作为贮存库外源化学物与血浆蛋白的结合是暂时的，可逆的。

②肝脏、肾脏作为贮存库肝脏中有一种配体蛋白能与多种有机酸结合，偶氮染料致癌物和皮质类固醇。

肝、肾中还有一种巯基含量很高的可诱导的金属硫蛋白，能与镉、汞、锌、铅等金属结合。

③脂肪组织作为贮存库高脂溶性的物质贮存，如氯丹，ddt，多氯联苯和多溴联苯等，肥胖人对脂溶性毒物的耐受力较强

④骨骼作为贮存库铅，锶

⑵特殊屏障血脑屏障胎盘屏障

4.排泄——外源化学物经由不同途径排出机体的过程

⑴经肾脏排泄（肾脏是最重要的、最有效的排泄器官）①肾小球滤过——随尿液排出体外或经肾小管重吸收，经肾小球滤过的小分子血浆蛋白如果与毒物结合，可造成近曲小管细胞的损伤，如镉与金属硫蛋白结合后被肾小管吸收后引起肾损伤，三甲基戊烷与球蛋白结合后呗雄性大鼠近曲小管吸收可导致肾病和肾肿瘤②肾小管排泌

⑵经粪便排泄岁胆汁排出毒物这是经粪便排泄外源化学物的主要来源，经过肝脏生物转化形成的代谢产物及某些毒物原形可以直接排入胆汁，最终随粪便排出体外。

此外还有肠道排泄和肠道菌群等

⑶经肺排泄排出的速度与吸收的速度成反比

⑷其他排泄途径

①脑脊液——包括脂溶性在内的各种化学物都可随脑脊液通过蛛网膜离开中枢神经系统

②乳汁——简单扩散。

脂溶性物质如DDT，多氯联苯，多溴联苯和TCDD可随脂肪从血液进入乳腺中，化学性质与钙类似的金属如铅以及能与钙形成配位体的螯合剂也可从乳汁排出

③汗液和唾液非解离态。

脂溶性毒物可经简单扩散排入汗液和唾液

④毛发和指甲——砷、汞、铅、锰可富集于毛发和指甲中

第二节外源化学物在体内的生物转化

1.生物转化的意义——生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了他们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。

⑴代谢解毒与代谢活化

①外源化学物经过生物转化后称为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒

②有一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。

如对硫磷，氯乙烯，苯并芘等

⑵外源化学物溶解度的变化

①由于被机体吸收的大多数毒物均具有较好的脂溶性，如果没有生物转化过程，他们的排泄就会极其缓慢

②Ⅰ相反应的作用主要是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，后者增加了反映产物的水溶性并易于进行Ⅱ相反应

③多数Ⅱ相反应使外源化学物的水溶性显著增加，排泄加速。

只有甲基化和乙酰化反应常可使结合物的水溶性降低

2.生物转化反应类型

⑴Ⅰ相反应

①氧化反应

细胞色素P450酶系：

以肝细胞内质网中含量最多，催化的基本反映是单加氧反应——脂肪族与芳香族羟化，环氧化，杂原子，氧化基团转移，酯裂解，脱氢

黄素加单氧酶

微粒体外的氧化反应

②还原反应

偶氮还原和硝基还原：

主要由肠道菌群催化；

2，6-二硝基甲苯在肠道菌群催化下发生的硝基还原反应，是其诱发雄性大鼠肝脏肿瘤的重要步骤

羰基还原

醌还原：

醌在细胞色素P450催下下引起脂质过氧化损伤组织

脱卤反应

③水解反应

⑵Ⅱ相反应——是外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性因子之间发生的生物合成反应。

Ⅱ相反应比Ⅰ相反应快得多，一种外源化学物如果先后经历Ⅰ相和Ⅱ相反应进行代谢，其清除速率主要由Ⅰ相反应决定。

主要在肝脏进行，增强水溶性

①葡萄糖醛酸结合——最主要，凡是含有-OH,-COOH,-NH2,-SH等功能的基团的外源化学物或Ⅰ相反应代谢产物都可发生该反应

②硫酸结合：

产物主要为高水溶性的硫酸酯，主要经尿排泄，少部分随胆汁排出

③谷胱甘肽结合——催化亲电原子生成结合物而解毒

④甲基化反应

⑤乙酰化作用

⑥氨基酸结合

3.影响外源化学物生物转化的某些因素

⑴毒物代谢酶的遗传多态性——指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。

毒物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个体对于毒物所致毒效应的易感性

⑵毒物代谢酶的诱导和阻遏——许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强的现象称为酶的诱导。

毒物代谢的阻遏是指某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。

诱导剂有巴比妥类，多环芳烃类，醇类，酮类，甾类

⑶毒物代谢酶的抑制与激活

①竞争性抑制——因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制，这种抑制并不影响酶的活性和含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其他毒物的代谢受阻

②非竞争性抑制

与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合：

SKF-525A与细胞色素P450结合

破坏酶：

四氯化碳、氯乙烯、肼等代谢产物与细胞色素P450供价结合

减少酶的合成

变构作用：

co与细胞色素P450结合

缺乏辅因子

第三节毒物动力学

1.原理——建立数学模型并用速率论的理论来揭示外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。

2.时量关系是毒物动力学研究的核心问题

3.毒物动力学研究的目的是

1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据

2根据毒物时量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价

4.经典毒物动力学

⑴基本概念

①速率类型——按照化学物在体内转运或转化的速率不同可分为一级速率过程和零级速率过程。

一级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。

特点为：

毒物的生物半衰期恒定；

单位时间内消除毒物的量与体存量成正比；

其对半数时量曲线为一条直线

零级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。

单位时间内消除毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与体存量无关；

其半对数时量曲线为一条直线。

需要载体转运或限速酶代谢的毒物在体内过程符合零级速率

②房室模型——指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。

凡是转运和转化速率相似者，均可视为同一房室。

如果毒物入血后能迅速而均匀的分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一房室模型。

⑵基本参数

1表观分布容积VD——是表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。

该参数只有在外源化学物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，十分罕见。

VD值越大，表示毒物在体内分布的范围越广。

当VD分别为0.05，0.2，0.5时，表示毒物主要在血浆、细胞外液或全身分布

2消除速率常数Ke——表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例。

Ke越大，外源化学物从机体内消除的速度越快

3曲线下面积AUC——指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时量曲线下覆盖的总面积。

AUC越大，从机体消除的速度越慢

4半减期

5清除率

6生物利用度

第五章毒作用影响因素

㈠化学物因素

⑴化学结构

1取代基不同毒性不同：

烷烃类的氢被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大

2异构体和立体构型的影响：

带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞分子不对称的

3同系物的碳原子数和结构的影响：

直链饱和烃多具有麻醉作用。

碳原子数增加，麻醉作用的危险减少。

碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物的毒性，不饱和键增加毒性增加

⑵理化性质

1脂/水分配系数——是指达到动态平衡时化学物在脂相和水相中的溶解分配率的平衡系数。

非解离的无极性的化合物脂/水分配系数较大，即脂/水分配系数大说明脂溶性高，容易在脂肪蓄积；

脂/水分配系数小说明水溶性高。

容易随尿液排出。

2大小——外源化学物微粒的大小与分散度呈反比

3挥发性——如果同为易于经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易祛除的危害性小，因为其接触时间短

4气态物质的血/气分配系数——指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比，系数越大越易被吸收入血

5比重

6电离度和荷电性

⑶不纯物和外源化学物的稳定性

㈡机体因素

⑴物种、品系及个体的遗传学差异

1解剖、生理的差异：

根本的原因是基因组的不同，表现在解剖、生理和代谢等过程的不同

2代谢的差异：

代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的主要因素。

个体间在化学物代谢中的差异的主要原因是酶的多态性

3修复能力的个体差异：

脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复；

而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害只要脱离接触，就可能得到修复。

⑵宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响

1健康状况：

如患有肝、肾病对于外源化学物吸收、分布、代谢与排泄会产生不同程度的影响

2年龄：

新生和老年动物药物代谢能力降低，血浆蛋白质结合能力改变，外源化合物从身体清除效率降低。

新生儿和老年人胃酸分泌较少，因此可改变某些外源化合物的吸收

3性别：

一般雄性大鼠代谢外源化学物比雌性更加快速

4营养条件：

低蛋白质饮食后微粒体蛋白质的水平较低，酶活性显著丧失：

四氯化钛的肝毒性下降，黄曲霉素的致癌性减少，巴比妥睡眠时间延长，对乙酰氨基酚的肝毒性增加

㈢环境因素

⑴气象条件：

在36℃高温环境下毒性最大（高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量增多），26℃环境下毒性最小

⑵季节或昼夜节律

⑶动物的笼养方式：

大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛且具有攻击性

⑷外源化学物的接触特征和赋形剂

1接触途径：

静脉注射≈吸入＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服＞经皮肤给药

2接触持续时间：

苯长期接触可得再生障碍性贫血和白血病

3接触频率

4溶剂或助溶剂

㈣化学物的联合作用

⑴非交互作用

1相加作用——指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同，他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。

例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用

2独立作用——各外源化学物相互不影响彼此的毒性效应。

⑵交互作用

1协同作用——外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和。

如马拉硫磷与苯硫磷联合染毒毒性明显增加

2加强作用——一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。

3拮抗作用——外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，机制是功能拮抗，化学拮抗和灭活，处置拮抗，受体拮抗。

二巯丙醇与砷、汞、铅等金属离子络合，减少这些金属毒物的毒性，有机磷农药中毒与阿托品，解磷定是有机磷化合物毒性的生化拮抗剂。

4抑制作用——一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应降低

第六章外源化学物的一般毒性作用

1.一般毒性作用是全身各系统对外源化学物的毒作用效应，与特殊独行（致畸、致突变、致癌）相对而言

第一节急性毒性作用

1.急性毒性——指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。

经口、经注射途径染毒一次是指瞬间给予实验动物染毒，在经呼吸道与经皮染毒时，则是指在一段规定时间内使实验动物持续接触毒物的过程。

国内多数规范规定24小时内一般不超过3次。

2.急性毒性试验的目的

⑴通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性