心房颤动抗凝治疗中国专家共识文档格式.docx

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消炎镇痛及

免疫系统药物

中枢神经系统药物

胃肠道药物和食物

中草药成分

其他药物

增　　　　　　　　　　　　　　　　　　强

高度可能

环丙沙星、复方新诺明、红霉素、氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑、咪康唑凝胶、咪康唑阴道栓、伏立康唑

胺碘酮，安妥明，地尔硫䓬；

非诺贝特、普罗帕酮、普萘洛尔、磺吡酮（先增强后抑制的双相作用）

保泰松、吡罗昔康

酒精（如合并肝脏疾病）、西酞普兰、恩他卡朋、舍曲林

甲腈咪呱、鱼油、芒果、奥美拉唑

博尔多、葫芦巴、龟苓膏

合成代谢类固醇、齐留通

很可能

阿莫西林/克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、伊曲康唑、左氧氟沙星、利多那韦、四环素

阿斯匹林、氟伐他汀、奎尼丁；

罗匹尼罗、辛伐他汀

对乙酰氨基酚、阿斯匹林、塞来昔布；

右丙氧吩、干扰素、曲马多

双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛；

苯妥英（先增强后抑制的双相作用）

葡萄柚

丹参、当归、宁夏枸杞、PC-SPES（治疗前列腺的混合中药）

左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇、他莫昔芬、托特罗定

可　能

阿莫西林、阿莫西林/氨甲环酸洗剂；

氯霉素、加替沙星、咪康唑外用凝胶、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、沙奎那韦、特比萘芬

中毒量胺碘酮；

丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗

塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布、舒林酸、托美汀、外用水杨酸

非氨酯

奥利司他

丹参/甲基水杨酸

阿卡波糖、环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶；

达托霉素、达那唑、异环磷酰胺、曲妥单抗

不可能

头孢孟多、头孢唑啉、磺胺异恶唑

苯扎由特、肝素

左旋咪唑、甲基萘、丁美酮

氟西汀与地西泮、喹硫平

依托泊苷/卡铂、左炔诺孕酮

表1－1　药物、食物、膳食补充剂与华法林的相互作用（续表）

抑　　　　　　　　　　　　　　　　　　制

灰英霉素、奈夫西林、利巴韦林、利福平

消胆胺

美沙拉嗪

巴比妥类、

卡马西平

含大量维生素K的食物/肠道营养剂、进食锷大量梨

巯嘌呤

双氯西林、利托那韦

波生坦

硫唑嘌呤

氯氮䓬

豆奶、硫糖铝

人参制品

螯合疗法、流感疫苗、复合维生素补充剂、盐酸雷洛昔芬

特比萘芬

替米沙坦

柳氮磺胺吡啶

含有紫菜的寿司

环孢素、芳香维甲酸、辅酶Q10

氯唑西林、替考拉宁、萘夫西林/双氯西林

呋塞米

丙泊酚

绿茶

二、房颤患者的抗凝治疗

（一）华法林在房颤患者抗凝治疗中的应用

60多年以来，华法林一直广泛应用于临床，在房颤患者缺血性卒中的预防中一直发挥着重要作用。

该药通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合化等环节发挥抗凝作用。

只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4~5天后达到，停药5~7天后其抗凝作用才完全消失。

1.　研究证据：

迄今已有多项随机化临床研究论证了华法林在房颤患者卒中一级预防与二级预防中的作用，结果显示在常规监测INR的情况下，中、高危房颤患者长期应用华法林治疗可以有效降低缺血性卒中的风险，其疗效显著优于安慰剂、阿司匹林以及阿司匹林联合氯吡格雷［9－11］。

包括中国人群的临床对照研究的荟萃分析表明［12］，华法林治疗可使房颤患者发生卒中的相对危险度降低64%，每年发生卒中的绝对风险降低2.7%，全因死亡率降低26%，而颅内出血发生率仅为每年0.2%。

若仅计算缺血性卒中，应用剂量调整的华法林治疗可使其相对风险降低67%，且在预防卒中初发与复发时获益幅度相同。

这项荟萃分析同时发现，应用华法林治疗过程中中断用药或INR低于目标值的房颤患者发生卒中的风险增高。

2.　用药方法：

虽然美国等指南推荐华法林的起始治疗剂量为5mg~10mg/d［13］，但由于种族和体重差异，我国人群达到INR目标值所需的华法林剂量低于欧美国家患者，因此在应用华法林治疗时应从较低剂量（如2.5mg/d或3.0mg/d）开始。

初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg~1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每3~5天）检测INR，直至其达到目标值。

特殊人群（如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量开始用药。

在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量，将INR控制在2.0~3.0之间。

虽然上述INR的目标值主要来自于欧美国家的临床研究结果，但目前并无证据显示中国患者需要采用较低的INR目标值。

若INR不达到上述范围，可能会因抗凝作用不足而不能有效的预防血栓栓塞事件。

一些学者认为老年患者应用华法林治疗时宜采用较低的INR目标值（1.8~2.5），但这一观点缺乏大型临床研究证据。

队列研究提示，接受华法林治疗的房颤患者，INR在1.5~2.0范围时卒中风险增加2倍。

因此，本共识推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR目标值（2.0~3.0）。

INR的监测频度应视患者具体情况而定。

应用华法林治疗初期，至少应每3~5日检测一次INR。

当INR达到目标值且华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可，稳定的患者最长可3个月检测一次。

如在华法林治疗过程中患者应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量作出调整。

增强华法林抗凝作用的常用药物包括：

抗血小板药、非甾体类抗炎药、奎尼丁、水合氯醛、氯霉素，丙米嗪、西咪替丁等。

一些广谱抗生素可因减少维生素K的合成而增强华法林的作用。

减弱华法林抗凝作用的常用药物包括：

苯巴比妥、苯妥英钠、维生素K、雌激素、制酸剂、缓泻剂、利福平、氯噻酮、螺内酯等。

一些中药（如参类、当归、银杏等）可对华法林的抗凝作用产生明显影响，故同时接受中药治疗时亦应加强监测［13］。

一些食物（如西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需注意调整剂量，见表1－2。

表1－2　CHADS2评分方案

基　线　特　征

分　　值

C

充血性心力衰竭

1

H

高血压

A

年龄≥75岁

D

糖尿病

S

卒中或短暂脑缺血病史

2

3.　INR增高或发生出血性并发症的处理：

在华法林治疗过程中，若患者INR高于目标值或出现出血性并发症，应予以积极处理。

具体处理方法参见表1－3。

表1－3　INR增高或发生出血性并发症的处理

分　　　类

需　采　取　的　措　施

INR＞3.0但≤5.0（无出血并发症）

适当降低华法林剂量或停服一次，1~2日后复查INR。

当INR回复到目标值以内后调整华法林剂量并重新开始治疗。

INR＞5.0但＜9.0（无出血并发症）

停用华法林，肌注维生素K1（1.0~2.5mg），6~12小时后复查INR。

INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。

INR≥9.0（无出血并发症）

停用华法林，肌注维生素K1（.5mg），6~12小时后复查INR。

若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子。

严重出血（无论INR水平如何）

停用华法林，肌注维生素K1（.5mg），输注凝血因子，随时监测INR。

病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。

4.　禁忌证：

下列情况下暂不宜应用华法林治疗：

1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；

2）明显肝肾功能损害；

3）中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；

4）凝血功能障碍伴有出血倾向；

5）活动性消化性溃疡；

6）妊娠；

7）其他出血性疾病。

5.　局限性：

虽然华法林的抗凝效果肯定，但该药也存在一些局限性。

首先，不同个体之间应用华法林后凝血功能受影响的程度存在很大差异且无法预测，因此其有效剂量变异幅度较大。

其次，该药的抗凝作用易受多种食物和药物的影响，在用药过程中需要定期监测凝血功能并及时调整药物剂量，这可影响患者长期治疗的依从性。

建立健全房颤门诊或抗凝治疗门诊，由经验丰富的专科医师对接受抗凝治疗的房颤患者进行系统化管理，有助于在一定程度上克服其局限性。

6.　应用口服抗凝药物时出血风险的评估

抗凝治疗可增加患者出血性并发症风险，因此在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估，并据评估结果确定相应的治疗方案。

目前有多种评估方法应用于临床，其中HAS-BLED评分系统被认为是最为简便可靠的方案（表1－4）。

评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。

表1－4　口服抗凝药物时出血风险的HAS-BLED评分

肝和肾功能异常（各1分）

1或2

卒中史

B

出血史或出血倾向

L

INR波动大

E

老年（≥65岁）

药物和酗酒（各1分）

说明：

“高血压”系指收缩压＞160mmHg；

“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐≥200µ

mol/L者；

“肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；

“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。

需要指出的是，出血风险增高者发生血栓栓塞事件的风险往往也增高，这些患者接受抗凝治疗的净获益可能更大。

因而不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证。

若患者具备抗凝治疗适应证（CHADS2评分≥2分）但HAS-BLED评分增高时，需对其进行更为审慎的获益风险评估，制定适宜的抗凝治疗方案。

对于此类患者应注意筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素。

华法林治疗的初始剂量宜更低（1.0mg~1.5mg/d），对凝血指标的监测频度亦应增加。

启动华法林治疗时或调整剂量期间需要每1~2日检测INR，INR达标后每2周检测1次。

（二）INR的即时检测与患者自我管理

按要求监测INR是房颤患者安全有效的抗凝治疗的重要保障。

目前我国房颤患者的INR检测主要在医院的中心实验室完成，这种模式虽然能够保证监测质量，但因流程较为复杂、等候时间较长、需使用静脉血标本等局限性，在一定程度上影响了患者的依从性。

新近我国开始引进INR即时检测技术（point-of-caretest，POCT），该技术易于操作，只需一滴指血，可即时报告检测结果，大大简化了抗凝治疗的检测流程，为INR的门诊、急诊、社区检测以及患者家庭监测提供了便利。

临床研究显示，与每月进行一次临床检测相比，服用华法林的患者应用POCT技术进行家庭自我监测同样有效甚至可能更好［14］。

欧美国家的经验表明，建立房颤专科门诊或抗凝治疗门诊是提高房颤患者抗凝治疗覆盖率、预防血栓栓塞并发症的有效措施。

目前我国部分大型医院已对此进行了有益的尝试与探索，并取得了较好效果，值得在国内继续推广。

（三）阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用

关于阿司匹林在房颤患者血栓事件预防中的作用仍有待进一步探讨。

荟萃分析显示，与安慰剂相比，单独应用阿司匹林可使非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险降低19%［15］，但也有研究得出不同结论［16］。

根据我国具体情况，我们建议对于CHADS2评分为1分且不适于或不接受抗凝药物治疗的房颤患者选用阿司匹林（75~100mg，qd）治疗；

CHADS2为0分者一般无需阿司匹林治疗。

（四）新型口服抗凝剂

新型抗凝药物可特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低严重出血性并发症风险［17－22］。

目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯以及直接Xa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班。

近年来先后结束的数项临床试验对这三种新药与华法林的疗效和安全性进行了比较，主要包括关于达比加群酯的RE-LY研究（Randomizedevaluationoflongtermanticoagulanttherapy）［23］，关于利伐沙班的ROCKET-AF研究（Rivaroxabanonce-dailyoraldirectfactorXainhibitioncomparedwithvitaminKantagonismforpreventionofstrokeandembolismtrialinatrialfibrillation）［24］，以及关于阿哌沙班的ARISTOTLE（Apixabanforreductioninstrokeandotherthromboemboliceventsinatrialfibrillation）［25］。

这些药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少。

对于肾功能减退、高龄等患者应该注意出血危险，必要时减小用药剂量［26－28］。

RE-LY研究旨在评估房颤患者应用两种剂量的达比加群酯的疗效和安全性及其与华法林的比较［23］。

共入选18,113例非瓣膜性房颤患者，CHADS2评分平均为2.1，随机分为三组，分别接受达比加群酯110mgbid、150mgbid以及华法林治疗，（INR目标值2.0~3.0）治疗，中位数随访时间2.0年。

研究结果显示，达比加群酯（150mgbid）治疗组卒中与体循环栓塞发生率低于华法林组，严重出血事件发生率与华法林治疗组相似，颅内出血减少；

达比加群酯（110mgbid）治疗组严重出血事件较华法林治疗组减少，而卒中和体循环栓塞事件发生率与华法林治疗组相似。

肾功能减退、高龄等患者应减量。

美国建议当肌酐清除率为15~30ml/min时，将达比加群酯的剂量减至75mg，bid。

但欧洲不建议肌酐清除率<

30ml/min者应用该药。

ROCKET-AF研究共纳入14,264例非瓣膜性房颤患者［24］，CHADS2评分平均为3.5，将受试者随机分配至利伐沙班组（20mgqd，肌酐清除率30~49ml/min减量15mgqd）或华法林组（INR目标值2.0~3.0），中位数随访时间1.9年。

结果显示，在预防房颤患者卒中或体循环栓塞方面，意向性治疗人群（ITT）分析结果利伐沙班的疗效不劣于华法林，治疗期（Treatment）人群分析利伐沙班优于华法林。

但利伐沙班治疗组患者颅内出血与致死性出血发生率显著降低。

ARISTOTLE研究共纳入18,201例非瓣膜性房颤患者［25］，CHADS2评分平均为2.1，随机分配至阿哌沙班（5mg，bid，高龄、低体重和肾功能不全者剂量为2.5mg，bid）组或华法林组（INR目标值2.0~3.0），平均随访1.8年。

本研究表明，与华法林治疗相比，房颤患者应用阿哌沙班治疗可以更为有效地预防卒中或体循环栓塞事件，且出血性并发症发生率与全因死亡率均降低。

AVERROES（ApixabanversusacetylsalicylicacidtopreventstrokesinAFpatientswhohavefailedorareunsuitableforvitaminKantagonisttreatment）研究表明，对于不适于华法林治疗的患者，应用阿哌沙班较阿司匹林更为有效地预防卒中与全身血栓栓塞事件，且不增加严重出血事件风险［29］。

上述研究表明，新型口服抗凝药物预防房颤患者卒中事件的疗效不劣于或优于华法林，而发生严重出血性并发症（特别是颅内出血）的风险低于华法林。

新型口服抗凝药物为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了新选择。

然而此类药物上市时间尚短，仍需加强上市后安全性监测并积累临床应用经验。

目前尚无针对新型口服抗凝剂的拮抗药物，用药过量或发生出血并发症时需根据患者具体情况作出处理（如催吐、洗胃、输注凝血因子等）。

此外，迄今关于新型口服抗凝剂的临床研究证据主要来自于非瓣膜性房颤患者，其在瓣膜性房颤与人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用价值沿有待探讨，这些患者的抗凝治疗仍应选择华法林。

在我国（特别是经济不发达地区）仍然存在众多的瓣膜性房颤患者，因而华法林仍然具有广泛应用价值。

三、特殊人群的抗凝治疗

目前关于特殊人群抗凝治疗的研究证据主要来自于关于华法林的临床试验。

参照2010年欧洲房颤治疗指南［7］，对特殊人群的抗凝治疗作出如下推荐：

（一）围术期抗凝治疗

正在接受华法林治疗的房颤患者在外科手术或介入性操作前需暂时停药，并应用低分子量肝素或普通肝素桥接治疗。

若非急诊手术，一般需要在术前5天左右（约5个半衰期）停用华法林，使术前INR降低至1.5以下。

若INR>

1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量维生素K（1~2mg），使INR尽快恢复正常。

对于植入机械心脏瓣膜或存在其他血栓高危因素的房颤患者围术期的抗凝治疗尚存争议，一般认为应停用华法林并使用低分子量肝素或普通肝素进行桥接治疗。

（二）稳定型心绞痛与外周动脉疾病

房颤患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或其他外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策略尚有待探讨。

虽然一些学者建议为此类患者联合应用抗血小板药（特别是阿司匹林）与华法林，但现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进一步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。

稳定性冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。

（三）急性冠状动脉综合征和（或）经皮冠状动脉介入术（PCI）后

当房颤患者发生急性冠状动脉综合征时或接受PCI术后，常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林以减少血栓栓塞事件的发生。

现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如4周）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益/风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。

因此，对所有的患者首先进行出血危险的评估，对于HAS-BLED评分≥3分且需要进行口服华法林的患者（CHADS2≥2分）应该尽量选择裸金属支架。

参照2010年欧洲房颤治疗指南，对房颤伴急性冠状动脉综合征时或PCI术后患者的抗凝治疗建议：

1.伴房颤的稳定性冠心病患者进行择期PCI时，应尽可能选择裸金属支架，以减少对三联抗栓治疗的需求。

药物洗脱支架仅限于在某些特定的临床和（或）解剖学情况下、预期比金属裸支架具有显著优势时（如长病变、小血管、糖尿病）选用。

2.择期PCI术后，房颤患者需进行三联抗栓治疗，置入金属裸支架的房颤患者可短期（4周）进行三联抗栓治疗，置入药物洗脱支架后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗至少3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月）。

此后，华法林联和一种抗血小板药物，氯毗格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75~100mg，qd）治疗至1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体桔抗剂。

12个月后若病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。

3.急性冠脉综合征患者，若出血风险低且具有中至高度脑卒中风险，应用三联抗栓治疗至少3~6个月。

若患者出血风险高且置入裸金属支架，三联抗栓治疗4周；

若患者出血风险较低，三联抗栓治疗6个月；

此后，可应用华法林联合氯毗格雷（75mg/日）或阿司匹林（75~100mg/日）治疗至12个月。

12个月后病情稳定单独应用华法林长期治疗。

4.当华法林与氯毗格雷和阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0~2.5之间。

（四）急性缺血性卒中

迄今关于缺血性卒中急性期抗栓治疗的研究尚少。

急性脑卒中常作为房颤患者的首发表现，且心源性卒中后的最初2周内卒中复发的风险最高，然而在卒中急性期进行抗凝治疗将会增加颅内出血或梗死后出血的风险，因此不推荐为发病2周以内的缺血性卒中患者进行抗栓治疗。

发病2周以后若无禁忌证应开始抗栓治疗，其治疗原则与一般房颤患者相同。

（五）心房扑动

心房扑动患者发生血栓栓塞并发症的风险与房颤患者相同，因此应遵循房颤患者的抗栓治疗原则对此类患者进行处理。

（六）房颤复律

房颤发作<

48小时的患者可直接进行心脏复律，但须同时应用肝素预防血栓，可以选择治疗剂量的普通肝素或低分子肝素。

具有脑卒中高风险因素的患者中应在复律后开始应用口服抗凝药物并持续终生，无血栓栓塞高危因素者中无需常规长期应用口服抗凝药物。

房颤持续时间≥4