药物合成Word文件下载.docx

药物合成Word文件下载.docx

《药物合成Word文件下载.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物合成Word文件下载.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

关键词：

酒石酸美托洛尔；

缓释剂微丸；

BriefIntroductionofMetoprolol

ZHAORui

（NorthwestUniversityShanxiProvince710069,China）

AbstractObject:

Thearticlecollectssomeinformationaboutthemetoprolol,introduingitssituationinpresentmarket,basicchemicinformation,preparationofmetoprololtratesustained-releasePelletsandmetoprololpill,pharmacologicalfunction.Preparationofmetoprololtratesustained-releasepelletsandpharmacologicalfunctionplayaimportantrolesinthearticleandyouwillfindmoredetailaboutthemhere.Asnowdemosticresearchpaymoreattentionontratesustained-releasePelletsinsteadofthemedicineitself,soyouwillfindmoredetailsabouttratesustained-releasePelletsinthesis.

Keywords:

metoprolol;

tratesustained-releasePellets

1、背景

高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一，患病率达10%左右。

有的发达国家甚至达到20%。

全球有高血压患者约6亿人。

我国现已成为高血压发病率较高的国家，近20年中发病率一直以较大的比例上升。

1982年全国高血压患病率为8%，到1991年上升到n.9%，目前已达14%左右。

在大城市患病率更高，北京市15一69岁人群中高血压患病率已达19.2%。

现在我国高血压患者己有1亿多人，全国每年还将新增高血压病人300多万人，且发病年龄正趋于年轻化。

全国受高血压威胁的人数约有1.8亿。

今后，随着社会生活节奏的不断加快，体力劳动日益减少，饮食结构趋于高热高脂，高血压患者人数明显上升的趋势将会在很长时间内持续，市场对美托洛尔等抗高血压药物的需求将不断增加。

正因为存在如此庞大的患者消费群体，近年来，全球市场心血管类药物销售持续增长，年销售额已达500多亿美元，超过抗感染药，成为第一大类药物、其中抗高血压药物占据了相当大的份额。

有国外专家预测:

到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿美元。

现在，钙拮抗剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素拮抗剂是国际降压药市场的四大主力药物。

其中p受体阻滞剂是继钙拮抗剂如氨氯地平排名第二的畅销药物，在β受体阻滞剂药物中，美托洛尔的全球销售额长期位居第一。

在我国，近几年抗高血压药物市场增长势头十分迅猛。

2000年全国市场规模达39亿元，2004年上升到52亿元，目前已达70多亿元，占全国药品销售额的5%左右。

根据对北京零售药店的调查，降压药物的销售额占药店零售额的10%左右，预计到2005年北京市降压药零售额可望达到3亿多元的规模。

在抗高血压药物中，目前国内产销量较大的规模是钙拮抗剂、p受体阻滞剂、ACE抑制剂、周硕士学位论文围血管扩张和影响交感神经药物复方制剂等。

因此对疗效确切的抗高血压药物进行剂型的革新具有巨大的市场需求，酒石酸美托洛尔具备上述特征。

2、基本介绍

英文名称：

MetoprololTartaricAcid

本品主要成分及其化学名称：

1-异丙氨基-3-［对-（2-甲氧乙基）苯氧基］-2-丙醇L（+）-酒石酸盐

分子式：

（C15H25NO3）2•C4H6O6

分子量：

684.82

体内代谢：

3、药物的合成制备

3.1酒石酸美托洛尔合成

本品可用对-（2-甲氧乙基）苯酚与环氧氯丙烷反应后，再与异丙胺反应，与酒石酸成盐，即可得酒石酸美托洛尔。

具体流程图如下

3.2缓释微丸的制备

3.2.1缓释剂微丸概述

酒石酸美托洛尔是一种常用的β1受体阻滞剂，用于高血压和冠心病的长期治疗。

由于酒石酸美托洛尔的口服生物半衰期较短（3-4h），个体差异较大，有必要将其制成口服缓控释制剂，以减少血药浓度波动，增加患者的依从性。

目前已有缓释片剂在临床使用。

微丸属剂量分散型制剂，与片剂这种单剂量制剂相比，具有更好的疗效重现性和更小的不良反应发生率。

随着新材料的不断出现和应用，缓释微丸在新药研究与开发中正发挥着更大的作用。

EudragitRS与EudragitRl是近年来出现的新型缓释包衣材料，是丙烯酸乙酚、甲基丙烯酸甲醋和甲基丙烯酸氯化三甲胺乙醋组成的阳离子聚合物，属于水不溶性成膜材料，在水中可溶胀。

分子中季胺盐基团的含量决定它们在水中的溶胀性和渗透性。

EudragitRS中季胺盐基团含量较低，渗透性和溶胀性较小，其形成的包衣可有效阻滞药物释放;

EudragitRL季胺盐基团含量较高，渗透性和溶胀性较大。

将EudragitRS和EudragitRL配合使用，可有效调节包衣型缓释制剂的释药速率。

本实验采用流化床喷雾溶液上药法制备酒石酸美托洛尔载药微丸，选择EudragitRS30D和Eud-ragitRL30D这2种渗透型包衣材料作为成膜材料，通过筛选两者的比例及其用量，研制了可持续释放12h的酒石酸美托洛尔缓释微丸，为进一步研究和开发该药的剂量分散型缓释制剂奠定基础。

3.2.2实验材料

酒石酸美托洛尔缓释片；

EudrasitRs30D和EdgitRI30D；

空白糖球；

柠檬酸三乙醋；

羚丙甲纤维素；

滑石粉；

流化沫；

溶出仪；

紫外一可见分光光度计；

磁力搅拌器。

3.2.3制作方法

上药包衣

称取3509酒石酸美托洛尔原料，在微热搅拌状态下用水配制成30%的溶液，加适量HPMC（6cps），溶解，即得上药溶液。

设定流化床进风温度为65℃，取白糖球（610一750μm）500g，并将其在流化状态下预热5min。

选择直径为l.2mm的喷嘴，在1.2bar的雾化几力下，以底喷的方式按照10~15ml/min的喷液速率进行上药。

上药过程中随时调整进风温度和喷液速率，使物料温度拧制在50~55℃，上药结束后60℃继续干燥10min。

缓释层包衣

分别称取EudragitRS30D和EudragitRS30D的2种水分散体，按预选设定的比例混合，加水适量，搅匀;

将滑石粉、柠檬酸三乙醋和消泡剂（甲基硅油）加入适量水中，用高剪切匀化机匀化5min;

将此混悬液缓慢倒人上述水分散体中，搅匀;

过80目筛，即得缓释包衣液。

包衣过程中需对包衣液进行持续搅拌，以防沉淀发生。

设定流化床进风温度为40℃，取酒石酸美托洛尔载药微丸500g，并将其在流化状态下预热5min。

选择直径为1.2mm的喷嘴，在l.2bar的雾化压力下，以底喷的方式按照10~15ml/min的喷液速率进行缓释包衣。

包衣过程中随时调整进风温度和喷液速率，使物料温度控制在32一35℃，包衣结束后40℃继续干燥20min。

将微丸从流化床内取出，40℃烘干24h，即得。

4、药物使用

4.1药理毒理

本药属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药（心脏选择性β-受体阻断药）。

它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA（部分激动活性），无膜稳定作用。

其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔（PP）相等，对β1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。

美托洛尔对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔（AT）相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。

其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。

美托洛尔也能降低血浆肾素活性。

本品无致突变作用；

对胎儿无影响；

大鼠服用本品2年，800mg/天未发现良性及恶性新生物。

4.2药代动力学

美托洛尔的脂溶性介于普萘洛尔（PP）与阿替洛尔（AT）之间。

口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，但肝脏代谢率达95%，首过效应为25～60%，故生物利用度仅为40～75%，与AT相近。

口服血浆浓度高峰时间一般在1.5小时，最大作用时间为1～2小时。

血压的降低与血药浓度不平行，而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。

主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔，其在体内的代谢受遗传因素的影响。

在白种人中90%为快代谢型，t1/2为3～4小时；

10%为慢代谢型，t1/2可达7.55小时。

血浆高峰浓度的个体差异可达20倍。

肾功能不全时无明显改变。

在肝内代谢，经肾排泄，尿内以代谢物为主，仅少量（<

5%）为原形物。

不能经透析排出。

缓释片峰浓度明显减低，达峰时间延长，谷峰变化小。

口服1～2小时达有效血浓度，3～4天后达稳态，生物利用度为普通片的96%。

与普萘洛尔（PP）相似，食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。

体内分布容积为5.6L/kg，血浆蛋白结合率约12%，可透过血脑屏障和胎盘，也可从乳汁分泌。

美托洛尔口服200mg/日，脑中浓度为1.5βg/g，比PP略低，比AT高10倍。

仅3～10%以原形经肾脏排出。

4.3适应症

用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等。

近年来尚用于心力衰竭的治疗，此时应在有经验的医师指导下使用。

4.4不良反应

1、心血管系统：

心率减慢、传导阻滞、血压降低、心衰加重、外周血管痉挛导致的四肢冰冷或脉搏不能触及、雷诺氏现象，

2、因脂溶性及较易透入中枢神经系统，故该系统的不良反应较多。

疲乏和眩晕占10%，抑郁占5%，其它有头痛、多梦、失眠等。

偶见幻觉。

3、消化系统：

恶心、胃痛、便秘<

1%、腹泻占5%，但不严重，很少影响用药。

4、其它：

气急、关节痛、瘙痒、腹膜后腔纤维变性、耳聋、眼痛等。

4.5禁忌症

低血压、显著心动过缓（心率<

45/分钟）、心源性休克、重度或急性心力衰竭、末梢循环灌注不良、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、病态窦房结综合征、严重的周围血管疾病。

4.6注意事项

①普萘洛尔能延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复，但选择性β1-受体阻断药的这一不良反应较小。

须注意用胰岛素的糖尿病病人在加用β-阻滞剂时，其β-受体阻滞作用往往会掩盖低血糖的症状如心悸等，从而延误低血糖的及时发现。

但在治疗过程中选择性β1-受体阻断药干扰糖代谢或掩盖低血糖的危险性要小于非选择性β-受体阻断药。

②长期使用本品时如欲中断治疗，须逐渐减少剂量，一般于7～10天内撤除，至少也要经过3天。

尤其是冠心病病人骤然停药可致病情恶化，出现心绞痛、心肌梗塞或室性心动过速。

③大手术之前是否停用β-阻滞剂意见尚不一致，β-受体阻滞后心脏对反射性交感兴奋的反应降低使全麻和手术的危险性增加，但可用多巴酚丁胺或异丙基肾上腺素逆转。

尽管如此，对于要进行全身麻醉的病人最好停止使用本药，如有可能应在麻醉前48小时停用。

④用于嗜铬细胞瘤时应先行使用α-受体阻断药。

⑤低血压、心脏或肝脏功能不全时慎用。

⑥慢性阻塞性肺部疾病与支气管哮喘病人如需使用美托洛尔亦应谨慎从事，以小剂量为宜，且剂量一般应小于同等效力的阿替洛尔。

对支气管哮喘的病人应同时加用β2激动剂，剂量可按美托洛尔的使用剂量调整。

⑦对心脏功能失代偿的病人应在使用洋地黄和/或利尿剂治疗的基础上使用美托洛尔，具体用法参见[用法与用量]

⑧不宜与异搏定同时使用，以免引起心动过缓、低血压和心脏停搏。

⑨在治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）患者时须小心观察。

4.7孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠期使用β-阻滞剂可引起各种胎儿问题，包括胎儿发育迟缓。

β-阻滞剂对胎儿和新生儿可产生不利影响，尤其是心动过缓，因此在妊娠或分娩期间不宜使用。

4.8药物相互作用

本品与利尿药或其他抗高血压药物合用，可增强其降压作用。

与地高辛合用，有利于控制心衰伴心动过速。

与维拉帕米合用，可提高美托洛尔的血药浓度。

苯巴比妥及异烟肼使美托洛尔的清除增多并减低它们在周身的利用率。

西咪替丁为一种强效肝微粒体酶抑制剂，可降低普萘洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔等药物在肝内的代谢，延迟这些药物的排泄，导致其血药浓度明显升高。

因而，合并用药时需减少上述药物的剂量以免引起药物不良反应。

个别病例有胃部不适、眩晕、头痛、嗜睡、失眠、心动过缓。

4.9药物过量

4.9.1症状：

美托洛尔过量可导致严重低血压、窦性心动过缓、房室传导阻滞、心衰、心源性休克、心脏停搏、支气管痉挛、意识损害/昏迷、恶心、呕吐和发绀。

同时摄入乙醇、抗高血压药、奎尼丁或巴比妥类药物会加重病情。

药物过量最初的临床表现会在药物摄入后20分钟至2小时出现。

4.9.2过量的治疗：

给予活性炭，必要时洗胃。

若发生严重的低血压、心动过缓、或即将发生心衰，隔2～5分钟静脉注射β1受体激动剂（如普瑞特罗）或静脉滴注，直至获得希望的效果。

若无选择性的β1受体激动剂，也可用多巴胺，或用硫酸阿托品（iv）以阻滞迷走神经。

若未获得满意的疗效，可用其它拟交感胺类药如多巴酚丁胺或去甲肾上腺素。

也可给予1～10mg的胰高血糖素。

可能需要起搏器。

静脉注射β2受体激动剂可缓解支气管痉挛。

治疗β受体阻滞剂过量所用的解毒剂的剂量比常规治疗中推荐剂量高很多，这是因为β受体被β受体阻滞剂占领着。

另有一例急性中毒一次服用50mg/片200片后心音微弱、血压测不出，用间羟胺等抢救成功。

5、结语

酒石酸美托洛尔在β受体阻滞剂药物中，全球销售额长期位居第一，在国内亦具有广阔的市场前景。

可是目前国内的对于此药合成的研究文献却相当少，几乎为零，而对于此药的研究主要集中在其临床疗效以及缓释剂的制备工艺。

所以本文也未能有更多对于合成工艺的内容，这也是本文的最大遗憾。

但对于其药理作用以及临床用药文章中还是有较为详细的信息，具有一定参考价值。

参考文献：

[1]陈伟鑫，酒石酸美托洛尔治疗慢性充血性心力衰[J].药物与临床2000

（1）:

26-28

[2]蔡鹏，HPLC法测定酒石酸美托洛尔片的含量和有关物质[J].中国药师1999,（4）：

23-45.

[3]江郎东，张宏恩，高效液相色谱法测定益肾鸟发口服液中2,3,4,5-四羟基二苯乙烯2-O-β-D葡萄糖普的含量[J].2003（12）:

22-23.

[4]张涛,余春梅,酒石酸美托洛尔缓释片的制备及体外释放度研究[J].中国医药工业杂志.2003（11）:

500-505.

[5]杨春杰,马凯,张卡,杨景生,酒石酸美托洛尔缓释片工艺研究[J].安徽医药..2003（11）:

885-889.

[6]黄健，高春生，单利，梅兴国,酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方因素考察[J].中国新药杂志2005,534:

207-211.

[7]黄健，酒石酸美托洛尔缓释微丸的研究[D].北京：

中国人民解放军军事医学科学院,2006.