监察员的职责Word格式文档下载.docx

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一、临床监查工作的大体程序

1．试验开始前--试验启动工作

获得临床研究批件→准备研究者手册→实地访视，确定研究中心，选择合格研究者→协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等→试验用药品的准备→试验前访视→访视报告→致研究者的回函，告之参试结果→协助获得伦理委员会批件→协助申办者和研究者签定试验合同→建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册）→试验前写作组会议→启动临床试验→试验中相关文件、表格及药品的发放→现场培训研究者及相关参试人员→致函研究单位及有关部门，完成启动访视报告→试验正式开始

2．试验进行中--监查访视

2.1常规访视：

制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF收集计划）→回顾试验的进展情况、前次未解决的问题→与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足→制定本次访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品→与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、CRF填写情况），以前访视所发现问题的解决情况→核对并更新研究者管理文件册，检查并补充试验用品→检查知情同意书（注意版本、签名及日期）→核查原始文件及CRF表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、严重不良事件的发现与报告）→收集CRF表→试验药品的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求）→记录所发现的问题→整理和更新各种记录表格→与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。

2.2后续工作：

将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF等按规定存放→完成访视报告→更新中心文档和各项跟踪记录表格→监查工作项目组会议→对发现问题的追踪及解决→安排后续访视计划。

2.3试验进行中需向伦理委员会提交的文件：

试验方案修正件、知情同意书修正件、严重不良事件报告、招募受试者广告（如采用）。

3．试验结束后或提前终止--关闭中心

3.1试验结束访视：

访视前的准备→回顾常规访视中遗留的问题→确认访视时间，制定此次访视工作的计划和日程表→向研究者递交试验结束函→确认研究者管理文件册完整并已更新→确认所有CRF表均已收集→确认研究单位无数据丢失→确认严重不良事件的报告和追踪情况→确认遗留问题的解决情况→清点并回收剩余药品，核对药品运送、发放和回收记录→收回盲码信封及其他试验相关物品→讨论和总结，确认遗留问题及后续工作，说明试验相关文件资料的保存要求→致。

3.2后续工作：

完成试验结束访视报告→通知伦理委员会试验结束→处理收回的剩余药品及其他用品→继续追踪和解决遗留问题→所有文件存档。

3.3试验结束后向EC提交的文件：

试验结束函、试验结束后的严重不良事件报告。

二、实例--试验过程监查

1．监查的时间安排

根据方案和进度，合理安排监查频率及每次所需时间。

一般情况下，定期做监查，例如1周1次或1月1次，每次时间为1天或2天。

特殊情况下，可随时调整，与研究者事先预约，增加或减少监查的时间或次数。

2．准备

1）按照SOP规定，按照常规准备的列表检查是否所有项目都已就绪。

2）回顾试验进度，查阅以往的监查报告，了解完成情况和有关的问题。

3）复习研究方案、研究人员手册及相关资料，了解最新的要求和来自研究中心或小组的规定与信息。

4）与研究者联系，询问最新情况，了解有无特殊问题或需要。

5）与主管的项目经理或有关人员讨论可能的问题，得到统一的认识。

6）做出监查访问计划，检查和带齐所有文件、表格、报告、资料和物品。

3．实施

1）与研究人员会面，说明本次监查目的和任务，了解并记录试验进展情况，讨论以往问题，了解现存问题。

2）检查试验档案文件夹、研究人员手册，在监查情况记录表上登记，请研究者签字。

3）监查知情同意书签字日期与入选日期、签名情况。

4）检查受试者原始记录，将CRF与原始记录核对，标出疑问数据，请研究人员确认或更正，检查重点：

·

数据的完整性、准确性、可辨认性、合理性。

安全性数据及记录，确认发生的不良事件记录与否，确认有无严重不良事件发生。

入选、排除标准，有无违反方案要求。

是否按访视日期分配受试者随机。

受试者是否按规定要求进行访视，有无拖延或遗漏。

记录前后的一致性、有无矛盾或遗漏。

实验室检查结果，尤其是异常结果的记录和追踪情况。

5）与研究人员一起回顾问题，监督和检查解决情况。

6）对集中的问题，与研究人员一起复习试验的规定和要求，必要时，重点培训有关规定。

7）试验药品的检查。

检查药品的保存和记录情况。

检查药品数量，与记录的数量核对。

检查盲码信封。

检查药物使用情况的记录，是否违反方案要求。

8）受试者提前中止情况和记录，完成相应的检查和跟踪。

9）更新信息和资料，与研究者交流其他医院的情况和经验。

10）研究用品、表格数量的检查，以保证其供应。

11）研究人员及职责有无变化，研究设施有无变化，实验室正常值是否更新。

12）其他情况。

13）在离开之前，召集研究人员开会，总结本次监查的结果和情况，重申各项管理要求，再次询问有无需要，预约下次监查的时间，感配合与付出的时间和工作。

4．报告和跟踪

1）完成监查访问报告，上交项目经理。

监查报告的容根据试验的不同阶段、监查工作的重点和工作程序而定。

2）召开项目组会议，讨论各医院情况，交流和解决问题，制定下一步工作计划。

3）将取回的药品、物品、CRF表等按规定保存。

4）更新公司的各项试验跟踪表格，如研究进展汇总表。

5）跟踪未解决的问题，直到有了结果。

6）与其他部门协调。

7）安排随后的监查计划，上报项目经理，以便其全面掌握情况。

知情同意和知情同意书的签订。

⑴在临床试验筛选受试者前，应由研究者或协调研究者依《知情同意与知情同意书签订的标准操作规程（SOPs）》取得受试者的知情同意书。

⑵知情同意过程应完善，除签订知情同意书外，尚应包括信息告知，信息理解、知情同意和签订书面文件四个方面。

⑶知情同意书的签订应在研究者、受试者和受试者见证人均在场的情况下进行，尤其是在特殊（紧急）情况下，见证人或法定监护人更应在场。

⑷在临床试验过程中如遇有试验方案和或研究者手册需要修改等有需受试者了解和知晓的情况，需重新取得受试者的知情同意书。

⑸受试者在知情同意书签订完毕后应取得一份与研究者保存容完全相同的知情同意书或其复印件。

研究者依方案设计与法规要求进行受试者的筛选和入选。

⑴根据临床试验方案与法规的要求严格筛选受试者，对符合试验入组标准的受试者进行编码，并建立《受试者筛选登记表》、《受试者身份鉴别代码表》和《受试者入选登记（注册）表》（）。

⑵受试者一旦入选试验观察，应严密跟踪观察受试者的用药过程和反应，发现与入选/剔除标准相违背的受试者应立即中止试验观察。

⑶建立入选统计表，保证临床试验顺序与随机进度表一致，即确保入组受试者是依据时间顺序安排的合格受试者。

⑷《受试者筛选登记表》、《受试者入选（注册）表》、《受试看身份鉴别代码表》和《知情同意书》一道作为文件由研究者妥善保存。

严格依照试验方案设计和相关法规要求进行试验药品的管理和计量，提高受试者的用药依从性。

⑴根据临床试验进度申办者应（或分批）提供足量的试验用药品（含对照品和安慰剂），并提供相应药品的质检报告。

⑵如系盲法试验设计，则临床试验药品（含对照品和安慰剂）应在盲法临床试验设计后一次性提供研究者（含应急信件）。

⑶药品管理员将依据临床疗程和随访时间窗适当分装的药品依临床试验流程图分发给合格的受试者，并对试验用药品和《受试者临床用药记录卡》进行清点、回收和记录。

⑷药品管理人员定期对临床试验药品进行清点、核对，要求在品种、数量和剂型等方面相一致，如出现任何不一致的事件（错码、丢失、缺失药品等）应立即向研究者和申办者报告，并做好相应的记录。

⑸试验药品的贮藏和保存应符合相应的存放条件，贮存地点应具备必要的设备和环境（如采光、温度、湿度、橱柜、标识和冰箱等）。

⑹随机流水号（药品随机化编码（盲底））应保存在药品临床试验组长单位和申办者（申办者所在地食品药品监督管理局），非研究结束或终止不得开启。

⑺应急信件是随临床试验药品下发的一种在盲法试验设计时，一旦受试者发生严重不良事件/受试者生命受到威胁需抢救时由研究者开启的密封信件，此信件应由研究者妥善保存，取用方便，非紧急情况下不得随意拆开，一旦开启，该受试者即视为脱落。

⑻建立药品的包装、编码、传送、接收和再传送管理系统，保持药品的种类、数量和剂型上的一致。

⑼药品在贮存过程中应定期检查其效期，如药品已接近效期应委托药检部门进行药检，如仍能维持一定时间的效期，则应注明新的有效期。

如效期己近，应给予及时更换，并对其进行记录。

按临床试验流程图进行临床试验，包括各项检查，逐日或按随访时间窗进行随访，实施理化检查和必要的特殊检查等，并将所有发现及时录入CRF中。

⑴严格遵循试验方案进行病例采集、筛选，并据此施加干预因素，对于合格的受试者应进行严密观察，研究者应在24-48小时将临床试验数据采集、录入格式病案和CRF，各种临床试验数据的采集、录入、报告和转抄，均应严格遵守临床试验方案和各种试验数据的标准操作规程（SOPs），且应做到及时、准确、完整、真实和一致。

⑵临床试验用药品的发放、回收、清点应有专人管理，并填写《临床试验用药品发放、回收、清点记录表》和《患者服药记录卡》，临床试验用药品使用记录表应和《患者服药记录卡》一并回收，并监控受试者对试验用药品（含对照药和安慰剂）的依从性。

⑶对不良事件应予以如实、及时处理和记录，并进行跟踪，并查找原因，保障受试者的健康、安全和权益。

对于严重的不良事件应在24小时报告申办者、各临床试验参加单位、伦理委员会、国家食品药品监督管理局，并对受试者进行妥善处理。

⑷对于CRF的填写应做到项目齐全、字迹工整、填写及时、翻译转抄准确、数据可靠、修正数据有说明和不得出现无源数据和虚假数据。

⑸对于数据记录失真的情况应以问题表的形式向研究者提出置疑，查找原因后予以及时更正，且在更正处注明理由、更正人和日期，并确保更正轨迹清晰可辨。

⑹对于受访者的失访、违背试验方案入组和破坏随机化等应及时进行更正、注明，必要时，应中止该中心试验研究资格。

⑺对于受试者在试验过程中变更治疗、中止治疗、间发疾病、合并用药及检查遗漏等均应做出说明。

⑻对于已完成的CRF（或格式病案）要求在48～72小时进行自查，研究负责人核查，监查员监查并以问题表提出质疑，并要求研究者更正和说明后注明理由，待项目齐全、填写规、数据可靠和字迹工整可读后，监查员和研究负责人双双签字、注明日期，分批递交数据管理员。

数据管理与数据库的建立。

⑴数据管理员对CRF进行审核，发现问题（数据缺失、漏项和数据错误等）以问题表的形式返还监查员，由监查员将问题反馈给研究者，进行核对和注明，然后由监查员送交数据管理员分批输入数据库中。

⑵统计学专家和（或）数据管理员依据临床试验设计和CRF数据结构建立数据库，并对数据库进行试运行，同时制定统计分析计划书。

⑶病例报告表在按要求完成录入和核查后，可按编码的顺序归档保存，并填写检索目录，以备查考。

⑷电子数据文件包括数据库、检查程序、分析程序、编码本和说明文件等应分类保存，并备有多个备份保存于不同的磁盘或记录介质上，防止破坏和丢失。

研究者依试验方案设计进行药品（含对照品、安慰剂）的有效性和安全性评定。

伦理委员会实时监控临床试验有可能给受试者健康、安全和权益造成的损害。

研究者负责受试者的安全、健康和权益。

⑴临床试验过程应严格遵循试验方案和相关标准操作程序，从临床试验的合格的受试对象、施加因素的选择和控制及临床试验效应指标的观察和判定三个主要环节进行严格的管理和质量控制，提高试验方案的依从性。

⑵知情同意过程应严格执行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质量管理规》和《赫尔辛基宣言》，使知情同意过程符合法定程序，以保障受试者的权益、安全和健康。

⑶临床试验过程中出现不良事件，应及时予以记录和处理，并评价其与临床试验药品的相关性，观察医师签名并注明日期。

⑷对于严重的不良事件应在24小时通知申办者，并填写《严重不良事件报告表》，书面向国家药品监督管理局安监司和申办者所在地省市药监部门报告，同时通知各临床试验参加单位。

⑸发生严重不良事件时，观察医师应视病情决定是否中止临床试验，承担临床试验的单位必须立即采取措施处理和保护受试者的安全，并追踪其原因，直到妥善解决和或病情稳定，若属物理化学检验和检测指标明显（超过正常值上限20%）异常且有临床意义时，应追踪至正常，并做好相应记录。

⑹如系双盲试验，一旦发生严重不良事件，研究者应立即打开应急信件，确认应用药品的类型、总剂量和暴露时间等，并确定与不良事件之间的逻辑关系，积极有效的给予处理，并对其处理经过做好记录，并填写脱落病例原因分析表，积极跟踪至临床康复或检测指标正常。

⑺在临床试验过程中，应密切观察受试者生命体征及心、肝、肾功能的变化。

⑻随访和跟踪处理方式可采用选择住院、门诊观察、随访等形式。

申办者委派监查员进行临床试验监查工作。

申办者委派稽查员对临床试验进行稽查。

⑴申办者委派品质保证部——稽查员对临床试验进行的一种系统性检查，稽查员是独立于临床试验/体系的人员，不直接涉及和参与药品临床试验。

⑵稽查工作的重点是研究者试验方案的依从性和质量控制（QC）和质量保证（QA）体系。

⑶稽查工作分为随机稽查和寻因稽查两种。

国家、省、自治区、直辖市食品药品监管部门对药品临床试验单位、申办者或CRO组织所在地进行稽查和视察。

⑴政府药品监督管理部门执行的视察和稽查是批准新药上市申请的一个重要组成部分，以确保呈报的药品临床试验数据的可靠性和准确性。

⑵政府药品监督管理部门的视察和稽查一般分为有因稽查和常规稽查。

⑶视察和稽查人员一般由政府药品监督管理部门的官员、该学术或专业的专家和临床试验专家等组成。

⑷视察和稽查前应制定详细的计划包括时间、目的、容、方法和评价方法等。

⑸视察和稽查结束后应出具视察和稽查报告，同时将视察和稽查结果通报各研究中心和监查单位，要求其进行讨论、核实和更正，并限期答复。

⑹视察和稽查报告包括需要跟踪和重新核实的容和时间，以提起研究者和监查员的重视。

临床试验的中止/暂停。

⑴如研究者因任何原因需中止/暂停一项临床试验，研究者应当通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通知申办者和IRB/IEC，并向申办者和IRB/IEC提供中止/暂停试验的详细理由。

⑵如申办者终止或暂停一项临床试验，研究者应当立即通知研究机构，研究者/研究机构应立即通知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中止/暂停的详细理由。

⑶如果IRB/IEC终止或暂停一项试验的批准/赞成意见，研究者应立即通知研究机构，研究者/研究机构应当立即通报申办者，并提供终止或暂停的详细书面理出。

对试验方案的依从性。

⑴研究者/研究机构应当按申办者和研究者共同制定的国家食品药品监督管理局同意的，并得到IRB/IEC批准/赞成的试验方案实施临床试验，研究者/研究机构和申办者应当在方案上或另立的合同上签字，确认同意方案。

⑵研究者在没有取得申办者同意或事先得到IRB/IEC对一个方案修改的审评与书面批准/赞成时，不应当偏离或改变方案，除非必须消除试验对受试对象的直接危险或这些改变只涉及试验的供应或管理方面（如更换监查员，改变联系）。

⑶研究者或研究者指定的研究协调员，应当记录和解释与己批准方案的任何偏离。

⑷为了消除对试验受试对象的直接危险，研究者可以没有IRB/IEC的预先批准/赞成意见偏离或改变方案，所实施的偏离或改变、改变的理由、以及所提议的方案修改应尽可能快的提交给：

lIRB/IEC审评得到批准/赞成。

l申办者征得同意，如果需要。

l报告国家食品药品监督管理局。

研究进展报告和安全性报告。

⑴研究者应当每年一次，或应IRB/IEC要求的频度向IRB/IEC和国家食品药品监督管理局提交书面的试验情况摘要，同时向省、自治区、直辖市食品药监督管理局提交临床试验进展报告。

⑵研究者应当迅速向申办者、IRB/IEC和向研究提供关于明显影响临床试验实施和/或增加对象风险的任何改变的书面报告。

⑶研究者或申办者因为任何理由过早的中止或暂停一项试验应立即报告研究机构、研究者、申办者、IRB/IEC和国家食品药品监督管理局。

⑷如临床试验设计为中期分析设计，应在试验方案或协议中详细说明其分析过程和必要的盲态保持措施，并向申办者和国家食品药品监督管理局报告其设计、过程、结论和结果。

⑸研究者对于SAE和未预期的药品的严重不良反应在规定时限报告申办者和国家食品药品监督管理局。

⑹对于所报告的死亡事件，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所需的全部资料或附加资料（解剖学、病理学报告或最终医学报告）。

临床试验原始文件的记录、监查和保存。

a.临床试验原始文件（源文件/源数据）的记录和保存。

⑴研究者在填写原始记录（文件）的同时填写病例报告表，且应保持其记录与报告的一致性。

⑵研究者在记录原始文件时应注意与药品临床试验有关的关键特征的记录与描述，以保证在临床试验数据溯源性和评估时的重现性。

⑶研究者在记录原始文件时可使用受试者等与受试者特征有关的信息与数据，但应保证在研究报告或任何医学论文均不透露受试者身份或其它相关关键特征。

⑷原始文件应同CRF、受试者筛选表和入选（注册）表等一同由研究者保存至临床试验结束后5年。

b.原始文件的监查。

⑴在临床试验监查访问的准备工作中，利用询问受试者的入选登记和研究进展情况，并依据临床试验流程等制定监查工作日程，并由协调研究者准备监查需各种表格、文件（含原始文件）和相关临床试验用品。

⑵临床试验原始文件包括实验室报告、受试者病案、知情同意书、受试者筛选和入选登记、仪器说明书、X光（CT、MRI）记录、药效学或药代动力学记录、录像和/或照片等。

⑶在对任何受试者原始记录进行监查前，必须检查每一个受试者知情同意书，确认其己签字允许使用其相关医疗记录。

⑷监查过程中应核实病例报告表中疗效性、安全性以及其它容的相关原始记录的关键因素，需要核实重要数据包括受试者编号、随机号、入选/排除标准、访视数据、不良事件数据、实验室数据、同期治疗数据、研究药品记录和药品安全性和疗效性参数等。

⑸对于原始文件的审核和监查过程中的发现，以问题表（Queryform）的形式向研究者提出质询，提醒研究者核实并做出说明，对于影响数据质量和重大违反试验方案和法规文件者给予提示和说明，及时给予更正和补充，并避免再次发生。

⑹监查员对原始文件的监查和核实应保存完整的记录。

应急信件的保管、拆启和监查。

⑴研究者在临床试验过程中应妥善保管应急信件，确保应急信件在数量上与研究药品相一致，既做到取用方便，又要确保其完整性和性。

⑵在研究地的访问过程中监查员必须定期检查应急信件，以确保除在紧急情况外没有破盲，对于任何非盲事件，应及时、准确加以记录并向申办者报告，其紧急情况如下：

▲严重不良事件。

▲不可预知的不良反应。

▲医疗紧急情况需抢救者。

▲偶然性的非盲。

⑶在临床试验结束时主要研究者（或监查员）必须确保应急信件完好的由研究者转交给申办者。

临床试验中的不正当行为。

⑴对于研究机构严重违背试验方案、违背申办者SOPs、GCP等法规要求的行为，监查员应技巧性的提醒研究者，并对其有可能给临床试验造成的影响给予解释和说明，避免此类行为再度发生。

而对严重不良事件和严重违背试验方案和GCP法规事件应限期补报和修正。

⑵在临床试验的监查过程中应对顺应性差和受人质疑的欺诈行为等不正当行为进行监查，它是确保临床试验数据真实性和完整性的重要环节，临床试验中的不正当行为主要以下原因:

①临床试验药品质量、数量和种类等出现问题的。

②伦理委员会未履行职责的。

③反复隐瞒或未按规定时限报告严重不良事件。

④不能有效保证受试者安全、权益和健康的。

⑤不能如期征召任何研究受试者或征召数目不足以开展RCT研究工作。

⑥经常对研究现场准备不足，尤其是源数据和文件。

⑦过分违背、偏离试验方案导致低质量的研究数据。

⑧经常的低质量的病例报告。

⑨未能及时在病例报告表上登记所有数据并递交给监查员进行监查。

⑩未能及时、如实申报临床试验进展的。

⑪已有证据证明药品临床试验无效的，但仍进行临床试验者。

⑶对于以上行为，根据ICH、GCP指南要求，应立即将事件报告申办者，申办者依据相关法规精神给予研究终止或暂停临床试验，并由申办者通知各研究中心、国家食品药品监督管理局和伦理委员会

临床试验过程中文件的保管和整理。

⑴研究者取阅/归还临床试验文件应有相关记录，并将其与临床试验文件一同上锁保管。

⑵研究者定期检查临床试验文件的使用和管理情况，对于缺失/损坏文件应立即追查原因，对于已丢失或缺损文件应立即以复印件的形式进行补充，并保留相关记录。

⑶临床试验过程保留和归档文件目录如下：

①更新的临床试验方案、格式病案、及CRF（如有）。

②更新的研究者手册和知情同意书（如有）。

③更新的实验室检查项目正常值围表（如有）。

④更新的实验室合格证明（如有）。

⑤向申办者、各参研医院、国家食品药品监督管理局通告的《严重不良事件报告表》。

⑥受试者填写的《知情同意书》。

⑦临床试验用药品的使用、清点和回收记录及受试者用药记录卡。

⑧已完成的完整的格式病案和CRF。

⑨紧急揭盲的记录和原因说明。

⑩临床试验过程中监查员监查报告

⑷监查员定期查阅和更新保存于申办者和研究者处的临床试验文档，并对缺失/损坏/补充情况做出相应的记录。

第五部分中期协调会议

中期协调会