急性脑出血降压治疗ATACHII设计方法和理论Word格式.docx
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此外，脑出血病人的血肿增大比较常见，而且血肿增大是一个预后不佳的重要原因。
血压升高可能会导致血肿扩大。
由于治疗干预时血肿增大是发生时间框架内的，（血肿增大是发生在可行的降压治疗的时间框架内）所以降低血压和减少死亡和残疾是有可能的。
虽然小型随机实验性研究表明降低脑出血血压升高是可行的，但是各种针对于脑出血急性高血压反应的降压方案缺乏适当的实证，且一些方法所引起的有害结果需要修正和改良。
在1999年和2007年，美国心脏病协会[3,4]的中风顾问得出的结论是：
只有零星的病例研究可以支持脑出血病人的降压治疗，所以只能作为C级推荐。
另外，2003年12月的国家神经和中风研究所关于脑出血临床的报告建议把急性脑出血临床降压治疗的评估作为优先考虑[5]。
建议中指出“需要运用前瞻性随机实验来确定合适的血压目标和到达该目标血压的最好方法。
这篇文章中，我们描述了急性脑出血抗压治疗II实验设计和方法，并提出了选择设计参数的理论依据。
研究目标
急性脑出血降压治疗II的主要目标是确定幕上脑出血患者的强化降压效果。
实验的主要假说是随机取样后24小时使用IV尼卡地平注射来降低收缩压，这样与标准降压法相比可以将3个月的死亡和残疾比例降低10%以上。
实施一个简单的、流线型的设计来评估强化降压的效果以及其对于随机取样后的24小时（血肿增大）和3个月的结果措施。
（用一个简单的、流线型的设计来评估强化降压及其对随机抽样后24小时和3个月的结果措施的影响）（见表1）另外的研究目标是评价在3个月的EuroQOL量度的生活质量方面强化治疗相比较标准疗法的治疗效果和安全性；
24小时内研究对象的血肿增大的比例测量主要用计算机辅助的层析成像来集中读取。
研究设计和方法
急性脑出血降压治疗II实验是一种平行的双臂研究，在这个研究中合格的研究对象以1：
1的比例被随机抽取进行强化和标准治疗。
所有被随机抽取对象根据研究方案进行治疗，并且对其随访3个月或者对死亡患者进行随后研究。
第一个月通过电话对研究对象进行调查，随后在3个月时研究人员亲自对研究对象的临床实验结果进行评估。
随机抽样前的程序
表2给出了具体的合格标准。
应该在完成CT扫描后获得评价合格标准的信息。
（在获取CT扫描结果之后应该完成评估合格性的临床和放射信息）在确定标准与启动治疗组分配的滴定治疗之间有不超过30分钟的预计持续期。
（表3）在这个过渡期间，IV尼卡地平输液的应该以保持收缩压在160毫米汞柱以上到180毫米汞柱以下之间，以符合美国卒中学会和欧洲卒中倡议指南所给出的建议。
在随机抽样之前，尼卡地平使用的3小时内，以发作与滴定症状来分配目标是可以接受的，而且这样也可以减少尼卡地平输液中的时间流失。
如果患者在未经任何治疗（定义为在到达急诊与随机抽样间的最后60分钟内血压值并没有大于或者等于180毫米汞柱）的情况下收缩血压持续降到180毫米汞柱以下，那么该患者是不合格的研究对象。
如果患者在接受治疗后像上面所列出的一样降到了180毫米汞柱以下，那么该患者依照分配组要达到目标收缩压的要求继续作为进一步变更治疗的候选人。
研究治疗
标准降压组的目标将是在随机抽样后24小时内收缩血压降低并保持在180毫米汞柱以下。
而强化降压组的目标将是在随机抽样后24小时内降低并保持收缩压在140毫米汞柱以下。
这个实验中使用的主要降压药物是Cardene（尼卡地平）I.V.----一种专利配方的盐酸盐尼卡地平药物，这种药物最初是1992年由食品和药物管理会批准，在口服药物不可行或者效果不理想的情况下用于短期抗压的药物。
每个治疗组的随机治疗任务将在发作症状出现的3小时内开始，且治疗将在随机分组后持续24个小时。
准备尼卡地平的浓度应该在0.1毫克/毫升（10毫升中有25毫克，加入240毫升正常的生理盐水）。
尼卡地平将作为一种连续输液药物，初始剂量应该在5毫克/小时，如有需要每15分钟增加到2.5毫克/小时，最多不超过15毫克/小时。
如果每30分钟使用最大剂量的尼卡地平输液的情况下，收缩压还是大于目标值，那么可以每两个小时使用第二种药物（每15分钟拉贝洛尔5-20毫克IV剂量）。
在标准治疗组，如果血压降到了140毫米汞柱以下，那么就要逐步减少尼卡地平的用量直到收缩压重新回到目标值范围内（140-180毫米汞柱）。
在强化治疗组，如果血压将到了110毫米汞柱以下，那么尼卡地平必须停止使用而改换为液体药物治疗来提高血压。
当研究对象的颅内压过高且血压下降将脑灌注压减少到美国心脏协会建议的70毫米汞柱的最小可接受水平时可能会出现另一种状况[4]。
在这种情形下，将停止尼卡地平输液，且要开始颅内压增大的标准治疗。
我们希望这是极少出现的情形。
随机抽样后的住院临床评估
对神经系统状态的评估将由美国国立中风研究院的基线评分和一个专门的调查员在24小时（+3小时）内的评估来得出。
这个研究要求在治疗开始的24（+8）小时后进行非对立脑CT扫描。
后续的脑成像由治疗医生的来处理作为其常规护理的一部分。
常规监视实验室包括血小板计数、血红蛋白和血细胞比容的测量，最初的30天使用完整的化学面板。
（且在最初的3天使用完整的化学面板）作为一个护理标准，研究对象需要有简单的病史记录且在医院的每一天都要进行体格检查。
出院后随访
出院后的随访包括第一个月的电话随访和3个月（可以延迟或者提前14天）时候的面对面临床评估。
（见表4）。
由网站临床协调员负责出院后电话随访计划在随机抽样后的一个月进行，来收集不良反应数据和死亡数据以保证研究对象是由其主治护理医生或者相关的健康护理提供者。
（以保证受试者的主治医生或者相关的健康护理提供者对其进行随访）。
电话随访的主要重点在于那些与血压控制相关的严重不良反应和死亡事件（如严重的心血管、神经疾病）。
如果在电话随访期间或者是接到实验结果时有疑似不良反应，那么网站协调员应当咨询主要网站调查员来确定最佳评估方法。
3个月的随访计划由一个不参与随机分组、医院治疗和研究对象入院管理的专门调查员来对研究患者进行生理和神经检查。
3个月的随访包括血压的测量、阑金标准的患者残疾评估以及欧洲生活质量标准的生活质量。
每个网站的专门调查员负责保证随访调查的自由性。
出院后新的神经或者非神经问题使得附加的评价很有必要。
样本大小与主要结果分析
10%（两个治疗组的不良预后患者的比例的绝对差异）的效果量占了对照组的60%的比例，（由于10%的效果量假定了对照组的60%，）类型1与类型2误差概率分别为0.05与0.10，样本容量为1042人并附有两个临时的效果分析。
我们假定有一个O’Brien和Fleming界定的成组序列设计。
主要分析中运用意向治疗原则，为了防止两组治疗的信息的混乱和缺失，我们将样本容量扩大1.23倍（1.23来源于1/（1-R）这里R指信息漏失的比例）因此，实验中的样本容量最大是1280.
实验的主要内容是坚持在意向治疗原则的前提下进行测试强化降压对标准降压对合格于脑出血研究对象的的假定优势在于（较之于标准降压治疗强化降压治疗对合格脑出血受试者在以下方面的优势：
）年龄、基线格拉斯哥昏迷评分以及脑室内出血的校正。
此研究的主要分析模型是广义的线性日志链接模式，而日志病人链接模式却没有任何优势反而产生相对的风险。
这是由0.05的双面α水平测试的。
此外，还对计算了相对风险和95%的可信区间。
（另外，此研究还计算了相对风险及其95%的可信区间）
临时数据监测
对于主要研究结果的临时分析，采用O’Brien和Fleming边界停止的α函数消费法。
目前，初步计划，在大约1/3（或者425）和2/3（或者850）的研究对象完成了90天随访之后进行两个临时分析以及一个最终分析。
为了近似评估，我们采用基于条件力量的随机缩减方法。
（我们采用基于条件把握度的随机缩减法来做研究无效评估）确定研究无效的非正式标准是，如果在每一个过渡面向上，条件动力（条件把握度）（定义为在最终分析中舍弃现有积累数据的虚无假设）降到了某个标准值之下比如10%，那么数据安全监督委员会则对所有研究信息进行评估考虑停止无益研究。
根据数据安全监督委员会的要求，可以进行额外的临时分析。
任何临时分析中，如果越过了停止界限，那么数据安全监督委员会可以向国立神经病及中风研究所建议停止具有过于压倒性效果的治疗方法，虽然较好的治疗方法未必是强化降压治疗。
只要在最后建议停止研究之前越过了停止边界，那么数据安全检查委员会将要求进行次要研究结果全面分析和隶属小组分析来确认主要研究发现。
CT扫描评估
基线和24小时的CT扫描被传送到明尼苏达大学的图像分析中心进行容量分析。
对于24小时前经理神经恶化的受试者，需要提早进行CT扫描然后被传送到图像分析中心。
不了解治疗任务、临床发现和所给受试者其他时间点的CT扫描的神经系统影响学专家重审整个CT扫描，并且通过急性脑出血实验II网站以案例报告形式记录下来。
以下是从入院时收集的数据中提取的：
（1）出血位置
（2）通过评估CT扫描中的脑室里是否有血来确定来心室扩展（3）计算机图像分析计算的实质脑血肿体积（4）存在脑积水
研究设计参数的原理
降压治疗目标原理
强化治疗组的目标是降低并保持收缩血压在110-140毫米汞柱之间。
我们不知道什么样的降压阈值可以为血肿扩大率的降低提供最大的效益。
然而，我们有理由相信最具压倒性的降压可以提供最大效益，前提是它有良好的耐受性。
这个假设得到了急性脑溢血试验和其他两项证明了将收缩压保持在140毫米汞柱以下时可以极大降低血肿增长率的实验结果的支持。
另一项研究评估了76名脑出血高血压连续患者并试图将收缩压降低到140、150、160毫米汞柱。
观察发现具有最低收缩压值的患者脑血肿的增大率也最小。
研究表明140毫米汞柱以下是血肿增长的最有效的收缩压范围。
在急性脑出血降压治疗I中，我们评估了有关降压效果（相对于初始血压）：
（1）血肿扩大，定义为与基线CT扫描相比24小时CT扫描测出的脑实质出血的增长大于33%。
（2）相对水肿扩张，定义为水肿或者血肿体积的增加比例大于40%（这里40%的截断所有研究对象的平均值）（3）死亡或者残疾，定义为4-6阑金单位（中度和重度的死亡和残疾）。
基线收缩压是通过治疗开始前记录的平均最大和最小收缩压值来计算。
来自于每小时的最大和最小记录的平均收缩压，与基线值相比是用来确定收缩压降低的一个基准。
治疗开始后6小时的整体降压幅度大于60毫米汞柱伴随较差预后（包括血肿增大大于30%，相对脑积水增大大于40%，和90天阑金值在4-6）的可能性很小（见表6）。
总之，由于实验样本小以及急性脑出血的试点研究性质，并不会产生任何统计学意义的期望。
然而，收缩压减少、体积测定以及临床结果之间的关联性大致与急性脑出血降压治疗II所预期和假设的一致。
标准治疗来自于专业组织的现有建议。
2006年欧洲缺血性中风卒中[3]建议如果收缩压在180毫米汞柱以上，脑出血患者和慢性高血压患者应当进行降压治疗。
美国心脏学会中风顾问在1999年建议当收缩压在180毫米汞柱以上或者舒张压在150毫米汞柱以上时开始降压治疗。
最近更新的2007年写作组建议指出如果收缩压在180毫米汞柱以上或者平均动脉压在130毫米汞柱以上且没有任何颅内压升高的迹象，那么建议进行中度降压[4]。
若有颅内压升高的迹象，应该考虑通过持续或者间歇使用IV药物将动脉灌注压控制在60-80毫米汞柱之间来监测颅内压和降低血压。
治疗开始的3小时时间窗口原理
在症状出现的3小时内使用随机IV尼卡地平。
只要收缩压在病人随机分组前都保持在160毫米汞柱，那么在随机分组前可以开始使用尼卡地平。
（所有的病人必须在3小时内随机分组）治疗时间窗基于以下两个观察：
1.前3个小时代表了出现症状后最高血肿扩大率的时间间隔（提出了有益于降压的机制）；
在一项研究显示，在随后时间里经历血肿扩大的患者，他们的症状发作到最后到来的平均时间是1.3小时[10]。
如果分子只限于出现症状后2.5小时内接收得患者，那么因子七在急性脑出血中风实验中的有益作用有了显著的改善[11]。
2.在症状出现3小时后入院的患者在急性脑出血降压实验中出现了三个血肿扩大的症状，而且在治疗开始之前就出现了恶化。
FAST实验是对821为症状出现4小时内的患者进行的随机、双盲、安慰剂控制的实验，安慰剂的剂量在20或者80μg/千克。
接受80μg/千克rfVIIA的患者显著的降低了血肿增大率但是在90天存活和功能结果方面却没有任何的改善。
隶属小组的研究[12]表明通过限制症状发作到治疗的时间到2.5小时，使得与安慰剂相关的血肿大的降低率几乎翻了一翻。
因此，我们对于症状发生3小时内开始治疗的涵盖进行了限制。
接收症状发生3小时的患者可能会导致包含已经脑血肿扩大的病人或者包含具有极小血肿增大风险的患者。
（接收症状发生3个小时后的患者可能会导致在随机抽样当中将已经有血肿扩大或者具有极小风险的患者纳入受试者中）在急性脑出血降压治疗中，如果能在症状出现的6小时内观察到，那么这些病人是合格的。
然而，研究中58名接收入院的患者中有50位在症状出现3小时内显现出来的。
这与其他研究是一致的[5]，如果把接收的时间窗口扩大到症状出现的6小时内，则证明了接受的最小效益。
（则研究效果最小）
我们选择随机抽样后24小时（症状出现后24-27小时）输液来提供足够的收缩压以控制血肿增大的发生。
虽然，症状出现后的前3小时是血肿增大的最高发生率时间段[10,13]，但是有12-37%的患者在症状发生后的3-24小时出现了血肿增大。
提前解除降压治疗可能会导致收缩压控制不良，且增加延迟出血。
两个研究证明第一个24小时后的血肿增大的情况是较为罕见的[13,14]。
合格标准原理
表2给出了包含和排除标准。
以下是明确包含与不包含的理由：
总格拉斯哥昏迷评分（口、眼和机动回应的总分）在报名时是5分或者5分以上。
脑出血是一种高死亡率的疾病。
第一个48小时死亡率是最高的。
大约20%的患者在症状出现24小时内死亡[15]。
这也就代表了提出干预的时间段。
早期高死亡率将实质性的降低我们对研究中治疗干预的效果评估。
选择进入试验的患者标准排除任何护理策略无效性高的患者。
排除是建立在具有一致性急性死亡的两个识别标记基础之上的：
初始格拉斯哥昏迷评分和血肿体积。
只有初始格拉斯哥昏迷评分在5分以上的才能包括在研究之内。
我们曾经考虑基于前人基础之上只包括格拉斯哥昏迷评分在8分以上的患者[16]。
最近的研究表明具有极小恢复可能性的过高死亡率只出现在初始格拉斯哥昏迷评分低于5分的患者却没有出现在5-8评分的患者中[17,18]。
在对153位脑出血患者的研究中，96%的格拉斯哥昏迷评分小于5的患者在不到一个月就死亡了[18]。
不对称的美国国立研究院卒中低评分患者的高比例可能会使整体患者研究对象有一个高速率的令人满意的结果，（高比例患者的美国国立研究院卒中低评分可能使整体研究患者倾向于良好结果的几率更高）这里忽略使强化降压效果难以辨别的治疗方法。
也有可能，不对称的格拉斯哥昏迷低评分患者的高比例可能会使整体患者研究对象有高比例的死亡和残疾率，这里不考虑使强化降压效果难以辨别的治疗方法。
我们回顾了主要的有关于脑出血患者的临床研究，但却无法找到任何接收模式的“天花板”或者“地板”效应。
这个研究还给出了标准降压治疗中不同比例的死亡和残疾样本。
预期的初始血肿体积接近无效的患者比例来源于Broderick等[15]Nilsson等[19]的研究。
对于神脑出血的患者，初始血肿体积在60cc以上的1个月死亡率是93%，而对于叶脑出血的患者来说却只有71%[15]。
此外，脑出血大量的患者能体现血压的升高，因为反应保护的目的是为了保持脑灌注尤其是对于脑细胞压缩的患者[20]。
（由于保护反应的目的是为了维护脑灌注尤其是对于脑干压缩的患者，所以脑出血量能够表征血压升高）这种形式高血压的病理生理学与其他高血压不同。
因此，我们认为将血肿体积大于60cc的患者排除在外将限制潜在高血压下的异质病理生理学影响。
FAST（腹部创伤超声重点）研究的子组分析[12]表明如果患者年龄在70岁以下、极限血肿小于60毫升、基线静脉出血小于5毫升以及到症状发作时间小于或者等于2.5小时则其将被选作研究对象，90天的预后差将降到0.28（95%可信区间0.08-1.06）。
因此，我们包含了症状出现3小时内可以开始治疗的患者，而排除了血肿大于60毫升的患者。
美国心脏学会[4]与欧洲缺血性脑卒中指南[21]并不建议在脑积水96小时内进行幕上脑出血的常规切除。
从手术的角度看，小脑血肿是一种特殊的情况，因为及时解压会减少由脑细胞压缩造成的死亡和残疾。
美国心脏协会[4]和欧洲卒中建议[21]对于具有相对较好的神经状况、血肿大于3毫米、临床状况在恶化的小脑出血患者以及那些脑细胞受压或者由于脑室阻塞而导致脑积水的患者进行紧急手术。
小脑出血通常由于颅内压快速增大的梗塞性脑积水而变得比较复杂[22]，其中颅内压可以脑室外排水成功率降低[23]。
因此，对病人预期的高效率手术干预将导致过度的缺失率。
脑桥出血是非常少见的，占了所有脑出血的1-5%[15,18]。
在一项研究中，所有脑桥出血大于5毫升的患者在1个月内死亡，这表明了一个最差的预后[15]。
另一项研究报告表明了脑桥出血具有100%死亡率[18]。
与无脑室内出血的患者相比脑室内出血患者的30天死亡率较高。
脑室内出血量化测量独立预测了幕上脑出血病人的结果[24,25]。
此研究中我们选择了包括脑室内出血的患者，是因为平均动脉压升高的脑室内出血患者可能会发生血肿增大，可以用rfVIIA治疗来减少血肿的增大[26]。
因此，脑室内出血代表了一个引向减少血肿扩大改良治疗的有效目标。
我们排除了血完全填充侧脑室或者填充两个脑室的一半以上的脑室内出血患者，因为其出现率较低和过往记载的此特征的高死亡率[24,27]（见表8）。
我们选择避免使用容量分析来界定合格是由于脑室内出血体积测量的技术困难[24]。
我们已经进行了分层来避免这些变量的不平衡[27]。
评估是由4个先前发表的调查人员对脑室内血液的出现和程度进行评估。
CT扫描的研究综述表明研究中包括的75位患者的心室扩张可以进行分类。
我们打算提供人工操作中各级脑室内出血的例子，以为各研究点提供足够的数据。
随访频率原理
出院后的随访频率是基于保证提供合理护理的原则和提供足够监测来确定研究目标。
频率部分上是源自复发中风研究（PROGRESS）[28]的普利保护和有效预防二次中的实验（（PRoFESS）[29]，这两个实验室是中风病人口服降压治疗的两个最大实验。
两大实验使用抗压药物治疗开始后1-2周的随访和一个月和三个月的随访。
因为，几乎大多数急性脑出血降压治疗实验II中接收得研究对象在治疗开始的第一周都住医院，研究随访安排为一个月（通过电话）和3个月（与患者面对面）。
这个评估与预防、检查、评估和治疗高血压的国家联合委员会的第七报告相一致[30]，建议一旦开始抗压治疗就要进行随访和达到目标值之前每月调整药物。
结果盲评原理
减少选择偏见的两种策略：
隐蔽和随机分配[31]。
隐蔽分配旨在防止选择偏见，在任务分配前保证分配序列，不考虑干扰因素的话，这种方法总能成功[31]。
患者合格的确定和参与协议的获取总是在随机抽取和任务分配之前。
在不同强度的手术或者血管内治疗实验中，不能向患者或者调查者隐瞒治疗的本质，对分配治疗的屈从可能会成为一个争议问题[32]。
在目前的提议中，尼卡地平输液滴定是以收缩压为目标的，所以治疗医生必须十分了解治疗。
治疗医生的盲目会引起研究对象的安全问题，阻滞血动力变量、不良神经活动和延迟校正措施之间的早期监测关系。
双盲的缺乏可能会夸大治疗效用的评估，因此在将偏见最小化时应该改进策略[33]。
我们要求参与中心指定一个对现有治疗任务不了解且将来也不会参与患者随机分配和治疗的个人。
这个人将治疗开始后的90天对治疗效果进行临床盲评。
主要结果原理
死亡与残疾是最主要的结果，定义为治疗后3m的（3米）阑金单位为4-6.我们选择阑金单位是因为其相对于其他指标（如巴氏指数）的优势和评定者之间的可行度高，与脑出血患者之前实验相一致[34]。
进一步的可靠性可以应用结构式访谈的绩效来提高，以获得阑金等级数。
运用结构式访谈的训练方法之前已经发表[35]。
来自3个中风中心的15位测量评估者间的阑金测量评估者间的协议很高，（一致性很高）也就是说1级阑金协议差异为0.56、二级为0.91[34].使用结构式访谈的训练绩效来获得阑金单位值进一步加大了可信度。
培训包括调查者解释、一个显示评估者打分的范例视频、两个成绩单范本和评委打分。
在以前的研究中，中风后至少6个月首先是用传统的阑金定义来评估的。
完成初步阑金评估之后，评估者运用结构式访谈对患者进行再评估。
对于阑金单位值，所有的评估者整体一致协议为43%（K=0.25,Kw=0.71），而结构访谈的整体协议为81%。
运用二分法的结果来减少分类错误，提高监测意义差异的敏感性[36]。
次要结果的选择原理
欧洲生活质量量表
欧洲1987年设计的生活质量量表[38]是一个简单的、描述和评估健康相关的生活质量的非特异疾病的标准化的模块。
其中一个成分是印刷的“温度计”类型直观类比刻度，用这种刻度显示反馈今天健康状况的好与坏。
其他组成成分，EQ-5D，包括来自于五个不同领域的五个不同问题，允许反馈在1（最好结果）和3（最坏结果）之间。
最初的版本包括六个维度：
流动性，自我保健，主要活动，社会适应能力，疼痛，心理状态，每个维度包括三个层次。
修正的EQ-5D版减少到了五个维度，将社会适应能力和主要活动结合起来“日常活动”。
我们选用欧洲质量量表是因为与短形式的36（SF-36）（简明健康测量量表）相比，当是使用患者代理时它有更高的可信度，我们期待更大比例代理反应。
在对中风后超过3个月发函欧洲质量量表和SF
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