阿片类药物在慢性非癌性疼痛中的规范化应用最全版Word下载.docx
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其中，药物治疗是疼痛治疗的主要手段之一。
目前用于疼痛治疗的药物很多，而阿片类药物在镇痛治疗中被广泛应用
有调查研究表明在丹麦CNCP的发病率约为19％，其中有12％患者使用阿片类药物
随着阿片类药物的新剂型和新品种的不断面世，临床医师药物选择的范围也更加宽裕。
近年来，阿片类药物在CNCP治疗过程中的使用量逐渐增加，但是关于其安全性和疗效的临床证据有限。
临床指南是规范临床实践的有效途径，以其权威性得到临床医师的广泛认可，因此体现循证医学精髓的临床管理指南已成为现代医学临床实践不可分割的一部分，而以循证医学为基础的个体化阿片类药物治疗方案也被逐渐推广。
1.患者选择
虽然目前世界各国对于阿片类药物治疗慢性疼痛的安全性存在争议，但是多项研究都表明阿片类药物对于CNCP的治疗是有效可行的，而且并非所有CNCP患者都需要常规使用阿片类药物。
此外，各个指南对于阿片类药物治疗CNCP的适应症也不尽相同。
世界卫生组织（WHO）三阶梯镇痛指南同样适用于CNCP的治疗。
WHO建议根据患者疼痛程度的不同来使用不同药物，对中重度疼痛患者可以考虑采用阿片类药物联合非阿片类药物进行治疗。
2009年美国疼痛学会（APS）和美国疼痛医学科学院（AAPM）建议对生活质量产生严重负面影响的中、重度CNCP患者，且治疗收益大于潜在风险时可以考虑使用长期阿片类药物治疗（COT）。
2009年美国老年病学会（AGS）对于老年人这一特殊人群应用阿片类药物也提出了一些建议，
AGS认为老年人应用阿片类药物的适应症与普通人群类似，即有疼痛相关功能障碍或对生活质量产生严重负面影响的中、重度疼痛患者可以考虑应用阿片类药物。
2002年美国风湿病学会（ACR）和APS分别发布了骨关节炎疼痛管理指南。
两个机构均认为对一线治疗药物疗效不满意的骨关节炎患者，阿片类药物是一种可考虑的选择。
加拿大最新的CNCP管理指南认为阿片类药物应该仅用于对于非阿片类药物治疗不满意的患者。
2010年欧洲慢性骨关节炎性痛初级治疗共识指出，对于重度疼痛可考虑使用阿片类口服或者透皮贴剂，如口服吗啡、羟考酮、高剂量曲马多。
从以上机构对于阿片类药物治疗CNCP的适应症中，我们可以看到一种倾向，上述机构都承认不论疼痛的原因是什么，患者的疼痛程度及其他非阿片类药物的疗效才是患者是否需要应用阿片类药物的决定因素。
2.患者评估
几乎所有指南都要求在使用阿片类药物治疗之前，临床医生需要对患者基本情况进行评估。
虽然患者疼痛程度及其他非阿片类药物对患者的疗效是决定是否需要应用阿片类药物治疗的关键因素，但疼痛的原因、类型、强度及患者基本情况等却是阿片类药物用于CNCP治疗过程中疗效及安全性评价的重要影响因素。
因此，患者治疗前的评估是非常必要的。
CNCP患者治疗前的评估内容包括疼痛史、疼痛类型、疼痛原因、疼痛强度、疼痛加重或缓解因素、疼痛对日常生活的影响、用药史、睡眠质量、基础病史、精神病史、心理评估、药物滥用史、尿液药物筛查、处方监测等。
对此，许多指南提供了不同的疼痛评估量表和问卷表，以便于更直接和客观的评估患者的基本情况。
其中包括多种疼痛强度自述量表和各指南推荐的基本情况问卷调查，如数字评分法、语言描述、视觉模拟评分法、Wong
Baker脸、颜色量表和呻吟量表，简化的McGill疼痛量表（Short—form
ofMcGill
pain
questionnaire，SF—MPQ）、McGill量表（McGill
painquestionnaire，MPQ）以及简明疼痛量表（brief
questionnaire，BPQ）等。
此外，临床医生也有对患者进行教育的义务。
要明确的一点是，应用阿片类药物治疗CNCP从而达到疼痛的完全缓解几乎是不可能的。
加拿大最新的CNCP管理指南认为治疗的理想目标为功能得到改善或疼痛减少了至少30％
另外，2012年美国介入疼痛医师协会（ASIPP）的CNCP管理指南还指出治疗目标应包括在得到功能改善和疼痛缓解的同时使阿片类药物的副作用及不良反应达到最小化
同时医生还应强调阿片类药物治疗过程中潜在的并发症。
3.阿片类药物的作用机制与分类
阿片类药物主要包括激动阿片受体的镇痛药物（如吗啡）及具有镇痛作用的其他中枢性药物（如曲马多），其是通过与体内的阿片受体结合模拟内源性阿片肽而产生镇痛作用。
阿片受体在中枢神经系统和外周组织中均广泛分布，与疼痛相关的阿片受体亚型主要有μ、κ、σ、δ受体。
阿片类药物通过模拟内源性阿片肽与兴奋性神经递质系统的突触前神经末梢的μ、κ、σ、δ受体结合，抑制兴奋性神经递质（如P物质、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、谷氨酸和5羟色胺等）的释放，从而产生镇痛作用。
阿片类药物可与脊髓背角上的阿片类受体结合后抑制疼痛信号向中枢内传入。
此外阿片类药物也可与大脑等高级中枢中的阿片受体结合发挥下行疼痛抑制作用。
阿片类药物可以与这四种受体结合发挥激动、激动-拮抗、拮抗作用。
根据阿片类药物与阿片类受体结合后产生的作用不同，阿片类药物可分为阿片受体激动剂、阿片受体激动-拮抗剂、阿片受体拮抗剂。
目前临床上治疗CNCP时应用最多的阿片类药物为μ阿片受体的完全性激动剂，如芬太尼，吗啡等。
4.阿片类药物的选择
选择阿片类药物治疗CNCP时，需要考虑阿片类药物的效价与效能、起效速度、作用时间、不良反应、病人个体情况以及是否有阿片类药物应用史等。
目前用于CNCP的阿片类药物主要有可待因、吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮、曲马多、丁丙诺啡等。
WHO的镇痛指南建议按患者疼痛程度行阶梯给药，中度疼痛者且第一阶梯药物（非阿片类药物）治疗效果不佳时可改用或合用第二阶梯药物（弱阿片类药物），第二阶梯药物疗效不佳时可合用或改用第三阶梯药物（强阿片类药物）。
弱阿片类药物有可待因、丁丙诺啡等，强阿片类药物有吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮等。
（1）可待因：
目前对于可待因治疗CNCP存在很多争议。
有学者对第二阶梯药物提出质疑，甚至提议取消第二阶梯。
第二阶梯药物（主要是可待因）的使用有明显的弱化趋势，并体现在多个指南中。
Katz认为可待因一般不推荐作为治疗CNCP的首选药物，原因是在相同镇痛效应下其不良反应发生率较其他阿片类药物高。
但也有指南推荐可待因为治疗轻度到中度CNCP的一线药物，原因是可待因成瘾性较低
但ASIPP在2012年发布的指南中指出可待因用于CNCP的临床研究有限，其疗效不确切
（2）曲马多：
加拿大最新的CNCP管理指南认为除可待因外，曲马多也是治疗轻度到中度CNCP的一线药物。
曲马多用药过量，误用，成瘾的概率较其它强效阿片类药物低，且临床实验研究证实其对慢性非癌痛有效
ASIPP在2012年发布的指南中指出曲马多对骨关节有明确的治疗作用，同时建议重度骨关节炎患者也可以考虑优先选用曲马多从而避免常规应用非曲马多的阿片类药物
（3）羟考酮：
加拿大最新的CNCP管理指南认为吗啡、羟考酮、二氢吗啡酮为治疗CNCP的二线药物
吗啡也一直被认为是阿片类药物应用的金标准。
近年来，羟考酮在CNCP患者中使用量逐渐增加，有研究显示羟考酮对于治疗神经病理性疼痛和内脏痛有较好的疗效。
但值得注意的是，羟考酮为阿片类药物前体物质，前者由细胞色素酶P450
2D6在体内转换为有活性的镇痛物质，但约10％的白种人没有这种酶。
因此对缺乏细胞色素酶P450
2D6的患者应用正常剂量的羟考酮没有作用。
此外，ASIPP在2012年发布的指南中指出羟考酮有明确的短期疗效，但其长期影响尚不明确
（4）芬太尼：
由于使用方便和副作用少，芬太尼逐渐被用于CNCP的治疗。
首次使用经皮芬太尼贴剂后6-12小时，可达到芬太尼有效的血浆浓度，12-24小时后芬太尼在血浆中的浓度即达稳定状态，并可维持72小时。
芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物,其镇痛强度约为吗啡的75-100倍。
多项研究也证明芬太尼透皮贴剂用于治疗慢性非癌性疼痛的疗效和安全性较好。
但加拿大的指南推荐对阿片类药物不完全耐受的患者使用起始剂量为25μg/h芬太尼透皮贴剂容易引起用药过量，因此芬太尼只适用于至少服用了60-100mg吗啡等效剂量（morphineequivalent
dose,MED）的其他阿片类药物超过两周的患者。
（5）美沙酮：
美沙酮被认为对治疗CNCP有特殊作用，但目前对美沙酮治疗CNCP的疗效及安全性尚存在争议。
开出美沙酮处方的医生应该对其药代动力学和相关风险非常熟悉。
美沙酮半衰期较长，很难达到稳定的血浆浓度，从而增加了药物蓄积的风险，因此需要更加小心的进行滴定以免副反应的发生。
美沙酮半衰期一般估计为15到60个小时，但有些报道称有120个小时。
因其药代动力学特点，许多指南认为美沙酮不适合用于CNCP患者的爆发性疼痛
2011年加拿大的CNCP管理指南对美沙酮的使用更为严格，该指南认为美沙酮不适用于慢性非癌痛治疗。
（6）丁丙诺啡：
丁丙诺啡属于弱阿片类药物，是μ阿片受体的部分激动剂、κ
阿片受体拮抗剂、σ阿片受体激动剂，可以有效治疗慢性非癌性疼痛。
丁丙诺啡作为一个μ受体部分激动剂，不同于其他阿片类完全激动剂，不会引起未使用过阿片类药物患者的呼吸抑制。
在丁丙诺啡上市后的多中心、随机对照试验中，它被证实是对癌痛和慢性非癌痛有效、且耐受性良好的阿片类药物。
但目前没有指南明确指出其用于治疗慢性非癌性疼痛的安全性及成瘾性，故其临床应用价值有待进一步研究。
5.阿片类药物的应用
虽然目前阿片类药物处方量在CNCP患者中逐渐增加，但是关于阿片类药物的具体用法报道较少。
目前阿片类药物治疗CNCP患者较为具体的管理指南包括2009年APS
及AAPM联合发布的指南，加拿大最新的CNCP管理指南，2012年ASIPP的CNCP管理指南。
（1）“按时”与“按需”给药：
对于大多数CNCP患者而言，“按时”给药比“按需”给药的收益风险比大。
CNCP患者病程较长，重复性的“按需”给药可能导致较高的波峰波谷，从而引起爆发性疼痛或阿片类不良反应发生。
同时“按需”给药的一个重要问题在于用药前疼痛必定已然存在。
对于每天都经历疼痛的患者，缓释型阿片类药物比即释型更能提供持续的镇痛作用
阿片类药物用于CNCP治疗过程分为起始滴定治疗与持续用药两个过程。
两个过程中的药物选择、药物剂量、用药时间均有差异。
有指南认为即释型阿片类药物可用于起始治疗和爆发痛，也可以代替缓释型阿片类药物用于持续数小时的复发性疼痛和活动相关性疼痛；
而缓释型阿片类药物比较适用于阿片类药物的持续用药。
APS建议前48小时应用即释型阿片类药物，接着转换为缓释型，转换剂量为每日总剂量的2/3
（2）治疗周期：
然而，接下来的一个重要问题是如何进行按时给药呢？
APS
及AAPM联合发布的指南建议阿片类药物用于CNCP的起始治疗应为短期治疗，治疗周期在几周到几个月。
依据治疗周期中对结果的分析来决定是否进行长期阿片类药物治疗。
需要分析考虑的结果包括达到治疗目标的进程，阿片类药物相关不良反应的比例，疼痛状态的改变，精神疾病或其它并存病的改变，药物相关的异常行为等。
CNCP患者采取长期阿片类药物治疗方案时，主治医师必须综合分析该治疗方案的潜在疗效及风险（如成瘾性、耐受性及不良反应）。
有研究显示
持续6-18个月口服阿片类药物的CNCP患者，其疼痛评分平均下降63.4％
，但在研究过程中也有许多患者出现了阿片类药物严重的不良反应和对阿片类药物产生耐受性。
阿片类药物治疗CNCP的系统性回顾研究结果显示吗啡、羟考酮、美沙酮用于CNCP的短期（治疗周期少于8天）治疗效果复杂，而中期（治疗周期为8天到10周）治疗效果持续存在，但也出现了不同程度的阿片类药物的不良反应。
由于不同程度的不良反应发生及药物耐受性形成，阿片类药物用于CNCP的长期治疗效果缺乏明确的临床证据。
（3）治疗剂量：
完全激动型阿片类药物没有天花板效应，患者间用药剂量差异较大，之前未服用过阿片类药物或服用过少量阿片类药物的患者，阿片类药物应该以低剂量开始缓慢滴定，以便减少阿片类药物相关的不良反应
有指南建议阿片类药物的起始剂量不宜超过每6小时5-
10mg
MED，增加剂量不宜超过每周5-
MED。
一般情况下，阿片类药物的剂量应该依据不良反应的风险和对治疗的反应进行个体化制定。
起始时应用短效阿片类药物可能更为安全，因为短效阿片类药物半衰期短，偶然的用药过量风险较低。
但是目前没有随机对照试验的确切证据表明到底哪一种药物更加适用于起始治疗，也没有足够证据指导如何应用短效阿片类药物与长效阿片类药物。
最佳剂量是病人功能得到改善或至少有30％的疼痛缓解，增加1个或2个额外剂量后获得的镇痛效果变化不大，且没有严重的不良反应或合并症。
对于大多数CNCP患者，最佳剂量一般小于每天200mg
一旦出现阿片类药物耐受或阿片类药物不良反应时，可考虑阿片类药物转换或暂停用药。
对某种阿片类药物无反应或有副反应的患者有时会对另一种阿片类药物有反应，而当患者的疼痛对足量的几种不同阿片类药物无反应时，应该逐渐减少剂量或停药。
美国药品执行委员会的数据显示阿片类药物的治疗用量正逐年增加，如2006年美国吗啡、美沙酮、羟考酮、二氢可待因酮及芬太尼的每人平均使用量分别达到63.03mg、23.84mg、133.33mg、107.49mg、1.54
mg
一项美沙酮治疗多种不同类型CNCP的系统性回顾研究显示美沙酮治疗用量差异较大，其起始剂量可为每天0.2-80mg，最大剂量为每天20-930
；
此研究显示美沙酮平均每天治疗剂量为20
mg时，与安慰剂相比59％的患者疼痛有所缓解，23％的患者出现恶心和呕吐，11％的患者出现便秘，13％的患者出现皮肤瘙痒和/或皮疹。
加拿大的指南推荐缓释型曲马多的起始剂量为每天100-150mg，最大剂量为每天300-400mg。
一项针对多个随机对照试验的系统性回顾研究显示曲马多起始时增量过于缓慢（如起始剂量为每天100mg，连续应用7天后增加到每天200mg）会增加其耐受性的形成。
6.治疗期间的监测
如果患者长期应用阿片类药物的收益比风险大时，应该保持阿片类药物的长期治疗，但医生应该对病人进行定期再评估。
监测包括记录疼痛强度和功能水平，评价达到治疗目标的进展情况，副反应的发生率，药物相关异常行为发生率等。
对于有阿片类药物治疗高风险和有药物相关异常反应的患者应定期进行尿液检查。
阿片类药物不良反应低风险和剂量恒定者至少3-6个月监测一次；
有成瘾史的患者和老年患者在用药起始和剂量改变时要更密切地监测；
有阿片类药物不良反应高风险者建议每周监测一次。
7.特殊CNCP患者应用阿片类药物
CNCP的病理生理机制和表现尤为复杂，CNCP患者对阿片类药物的反应及发生阿片类药物相关不良反应的风险也各不相同，引起这一现象的影响因素有年龄，精神状态，以及应用阿片类药物期间的合并用药和家族史等
因此，医生可以依据患者年龄和病人健康状况制定个体化的管理策略，从而将用药过量，误用和成瘾的风险降到最低。
（1）中老年患者：
中老年人中CNCP的发病率较高，多项研究表明大多数老年CNCP患者都经历中度至重度疼痛，但只有少数患者使用阿片类药物进行治疗，即使已有研究表明阿片类药物在老年CNCP患者中的疗效确切
其中一部分原因是老年患者的自身生理因素会导致阿片类药物引起的镇静过度和用药过量的风险增加，且老年患者使用阿片类药物与老年患者髋部骨折风险增加相关。
因此，对于老年患者应用阿片类药物需更加谨慎。
在老年患者中，阿片类药物的镇静过度，用药过量可以通过降低起始用药剂量，缓慢滴定，苯二氮卓类药物逐渐减量和仔细的对患者进行教育而达到最小化
此外，ASIPP在2012年发布的指南中不建议老年CNCP患者使用长效阿片类药物，原因是长效阿片类药物的并发症较多，且长效阿片类药物的镇静过度，用药过量发生率高
（2）妊娠期妇女：
有研究发现处于妊娠期前三个月的妇女使用阿片类药物治疗CNCP会引起新生儿心脏病变的发生率增加，处于哺乳期的妇女使用长效阿片类药物治疗CNCP可能导致新生儿发生阿片类药物毒性反应
加拿大最新的CNCP管理指南建议对于每日应用阿片类药物的妊娠期妇女，阿片类药物应该缓慢减量并中止使用；
如果不能停止用药，要将阿片类药物降到最低有效量
有研究显示对于有阿片类药物依赖的妊娠期女性，应用美沙酮戒断治疗可以降低新生儿的早产率和死亡率
因此，加拿大最新的CNCP管理指南建议对于阿片类药物依赖的妊娠期女性应接受美沙酮治疗。
（3）青少年患者：
青少年有较高的阿片类药物用药过量，误用和成瘾风险。
药物治疗和心理干预对青少年CNCP患者均有效，且药物治疗一般为非甾体类抗炎药和其他非阿片类镇痛药，青少年CNCP患者很少需要长疗程的阿片类药物治疗。
但有指南建议有严重躯体感觉性疼痛和神经病理性疼痛的青少年患者对于非阿片类药物无反应时可以考虑应用阿片类药物。
欧美国家阿片类药物在CNCP治疗过程中的使用量正逐渐增加，而我国阿片类药物的人均消耗量仍处于低水平。
可能的原因有对阿片类药物“成瘾性”及严重副作用的担忧，相关法律法规的限制，阿片类药物使用不规范等。
综上所述，在参考有关实践指南的同时，有选择性的制定CNCP患者的个人管理方案并在治疗过程中实行严密监控，对于改善CNCP患者的生活质量及生理功能会有一定帮助。
正确认识CNCP的类型及疼痛强度、阿片类药物的治疗剂量及治疗时间、阿片类药物的不良反应、CNCP患者的年龄及性别等都对CNCP患者的预后起到了至关重要的作用。
但同时也必须指出的是，临床管理指南只是帮助临床医生在较短时间内了解所关注的临床问题，而不能代替医生们的丰富的临床实践经验，因此，我们应科学地看待指南，避免机械地套用指南规范，须知医生的最终目的是提高患者结局。
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