常用实验动物模型.ppt

常用实验动物模型.ppt

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常用实验动物模型的相关理论及其应用,南方医院实验动物研究中心王元占2013.5.28,定义,人类疾病的动物模型（animalmodelofhumandisease）定义是：

在生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。

疾病模型的种类,整体动物模型（最常用的疾病模型）离体器官和组织模型细胞模型数学模型等。

疾病模型的作用

（1）,利用动物模型：

1、更方便、更有效地认识人类疾病2、发现其发生、发展规律3、研究防治措施,疾病模型的作用

（2）,人类疾病的动物模型可以全部或部分模拟人类疾病的临床表现或发病机理实验条件可以控制实验结果可以重复同时人们既可克服疾病临床研究中的各种困难和限制,疾病模型的作用（3）,可避免直接进行人体实验在伦理道德和方法学上面临的许多问题有独特地位不可缺少的重要实验材料在医学研究中有良好的应用前景和实用价值,历史沿革

（1）,无论是现代医学，传统医学还是蒙医，藏医等发展之路都凝集着动物模型的功绩。

古代医学发达的中国、印度、埃及、古希腊、古罗马等都曾有使用动物模型的记载。

历史沿革

（2）,古埃及为保存尸体制作木乃伊时首先使用猫、蛇和昆虫等制成动物木乃伊。

公元前310250年，埃拉吉斯塔特（Erasistatus）通过猪的实验确定了气管是呼吸通道，肺是呼吸空气的器官。

哈维（WilliamHarvey）通过对狗、蛙、蛇、鱼等动物模型的研究发现了血液循环，证实了机体血液循环的现象。

巴甫洛夫通过大量动物模型的复制，对心脏生理、消化生理、高级神经活动之方面作出了重大贡献。

动物模型分类

（1）,按产生原因分为：

1、自发性疾病动物模型2、诱发性疾病动物模型3、抗疾病动物模型4、生物医学动物模型5、转基因动物模型6、免疫缺陷动物模型,动物模型分类

（2）,按系统范围分为：

1、疾病的基本病理过程动物模型是指具有各种疾病相同性病理变化过程的模型2、各系统疾病动物模型发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血电解质紊乱、酸碱平衡失调由于这类动物模型的外在表型和内在变化在多种疾病的发生发展过程中都会出现，应用范围较广,动物模型分类（3）,各系统疾病动物模型指：

与人类各系统疾病相应的动物模型心血管呼吸消化造血泌尿生殖内分泌神经运动等系统疾病模型,动物模型分类（4）,按模型类型分为：

1、整体动物模型（最常用的疾病模型）2、离体器官和组织模型3、细胞模型4、数学模型等。

动物模型分类（5）,按中医体系分为：

1、单纯的中医症候动物模型2、症状结合的动物模型3、状态反应性动物模型4、自然病态性动物模型,自发性动物模型

（1）,自发性动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处理自然情况下自发产生疾病由基因突变导致疾病经定向培育而稳定遗传的实验动物动物疾病模型来研究人类疾病的优点：

1、就是疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似2、是在自然条件下发生的疾病3、应用价值很高,自发性动物模型

（2）,1、基因突变的遗传疾病很多2、分为代谢性疾病3、分子疾病4、特种蛋白质合成异常性疾病,自发性动物模型（3）,无胸腺裸鼠肌肉萎缩性小鼠肥胖症小鼠癫痫大鼠高血压大鼠无脾小鼠青光眼兔,自发性动物模型（4）,诱发模型和自然产生的疾病模型是有一定差异的，诱发的肿瘤和自发的肿瘤对药物的敏感性是不相同的有些人类疾病至今尚不能用人工的方法在动物身上诱发出来,诱发性动物模型

（1）,诱发性动物模型又称为实验性动物模型指研究者通过使用物理的、化学的和生物的复合性致病因素作用于动物造成动物组织、器官或全身一定的损害功能、代谢、形态方面的改变1、病毒使动物患相应的传染病2、化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。

诱发性动物模型

（2）,制备方法简单实验条件可人工控制重复性好能在短时间内复制出大量疾病模型最为明显的缺陷是诱发性动物模型与自然发生的人类疾病存在某些差异对实验结果的外推以及进一步的深入研究有一定的局限性尽量克服其不足、发挥其特点,抗疾病动物模型,抗疾病动物模型是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力哺乳动物均易感染和血吸虫病居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能感染血吸虫病因此可用于血吸虫感染的机制和抗病的研究,生物医学动物模型,生物医学动物模型指：

利用健康动物的生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型如沙鼠缺乏完整的基底动脉环大脑供血相对独立是研究脑卒中的理想模型这类模型与人类疾病存在一定的差异、研究者应加以比较分析,遗传工程动物模型

（1）,干预动物的遗传组成建立携带有特定基因的转基因动物导致动物新的生物学性状的出现,遗传工程动物模型

（2）,显微注射转基因基因定位突变基因化学放射诱变技术,遗传工程动物模型（3）,转基因动物、基因定位突变动物都是有计划、有目的地研究已知基因的表达、功能及相互作用进行定位克隆鉴定新的基因,免疫缺陷动物模型

（1）,免疫缺陷动物（immunodeficientanimal）模型是指由于先天性遗传突变或人工诱导方法建立的一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物代表动物有：

1、裸鼠2、SCID小鼠,免疫缺陷动物模型

（2）,裸鼠：

20世纪60年代初封闭群饲养的白化小鼠出现自发的无毛变异属于正常染色体隐性遗传先天缺少胸腺进入肿瘤异种移植的崭新时代,免疫缺陷动物模型（3）,SCID小鼠是一种隐性遗传的严重联合免疫缺陷小鼠1983年美国学者Bosma首先发现于C.B-17重组近交系小鼠小鼠成熟的T、B淋巴细胞数量大幅度减少循环中免疫球蛋白的减少或缺如,免疫缺陷动物模型（4）,组织病理学研究显示：

淋巴组织中都有严重的淋巴细胞减少其免疫器官，如胸腺、脾和淋巴结异常地变小将人的组织及细胞移植于SCID中，成瘤性比用裸鼠好SCID-hu模型将人的外周血淋巴细胞及组织移植与鼠体内，在鼠体中能测出人源性抗体。

因此，可以进行肿瘤免疫学、病因学、治疗方面的研究,人类疾病动物模型的意义

（1）,避免了在人身上进行实验带来的风险：

临床前研究及“三致”试验能克服在人类研究中经常会遇到的伦理和社会限制允许采用某些不能应用于人类的方法途径研究需要可以损伤动物组织、器官或处死动物,人类疾病动物模型的意义

（2）,在方法学上可增加实验材料的可比性：

人为地限定可变性实验条件尽可能趋向一致提高实验材料的可比性增加实验的可重复性,人类疾病动物模型的意义（3）,简化实验操作和样品收集：

按课题设计需要采集各种样品及时或分批处死动物采集标本了解疾病全过程实验动物具有生命周期短，对疾病治疗反应快的特点，培育过程中向小型化发展的趋势都有利于是实验者日常管理和实验操作,人类疾病动物模型的意义（4）,可提供发病率较低的疾病材料：

遗传性免疫性代谢性内分泌血液等疾病在临床上发病率较低放射病毒气中毒烈性传染病在实验室可以根据研究目的的要求随时采用实验诱发的方法在动物身上复制出来,人类疾病动物模型的意义（5）,有助于更全面地认识疾病本质：

利用动物疾病模型来研究人类疾病克服平时一些不易见到不便于在病人身上进行实验的各种人类疾病的研究还可以克服人类疾病发生发展缓慢潜伏期长,人类疾病动物模型的意义（5）,发病原因多样伴有其他的疾病等因素的干扰可以细致地观察环境或遗传因素对疾病发生发展的影响对人兽共患病的比较研究可以充分认识同一病原体对不同机体带来的各种损害研究人类疾病的发生发展规律和防治疾病疗效的机理是一种重要手段和工具,人类疾病动物模型的意义（6）,可以克服人类某些疾病潜伏期长、病程长和发病率低的特点：

一般遗传性、免疫性、代谢性和内分泌等疾病在临床上发病率很低，几年到几十年,动物模型复制的原则

（1）,一、相似性：

在动物身上复制人类疾病在从中找出可以推广（外推）应用于病人的有关规律所复制的模型应尽可能近似于人类疾病的情况首先要注意动物的选择小鸡最适宜做高脂血症模型,动物模型复制的原则

（2）-相似性,结扎兔阑尾血管，固然可能使阑尾坏死穿孔并导致腹膜炎，但这与人类急性梗阻性阑尾炎合并穿孔和腹膜不一样如果给兔结扎阑尾基部而保留原来的血液供应，由此而引起的阑尾穿孔及腹膜炎就与人的情况相似动物模型与临床情况不相似在动物身上肯效的治疗方案就不一定能用于临床为了判定所复制的模型是否与人相似需要建立有效的评价标准，对复制的动物模型与人类疾病之间的相关性进行有效的评价,动物模型复制的原则（3）,重复性：

理想的动物模型应是可重复的甚至是可标准化的在同样的条件下用同样的方法复制出同样的模型,动物模型复制的原则（4）-重复性,动物的品种、品系、年龄、性别、体重、健康等情况实验及环境条件、季节、昼夜规律、室温、湿度、气压、消毒灭菌方法实验方法、步骤药品生产厂家、批号、纯度、规格、给药剂型、剂量、途径、方法麻醉、镇静、镇痛等用药情况仪器型号、灵敏度、精确度实验者操作技术熟练程度等方面为求保持一致,动物模型复制的原则（5）,可靠性：

复制的动物模型应该力求可靠地反映人类疾病适用性和可控性：

如犬腹腔注射粪便滤液引起腹膜炎很快死亡（80h内死亡），来不及做实验治疗观察粪便剂量及细菌菌株不好控制不能准确重复实验结果,动物模型复制的原则（6）,易行性和经济性：

尽量做到容易执行和合乎经济原则灵长类动物与人最近似复制的疾病模型相似性好但稀少昂贵管理操作困难实验中很少采用,动物模型复制的原则（7）,符合动物实验伦理与“3Rs”的原则：

应该对研究目的进行审查论证动物模型在本研究中的必要性探讨采用其他方法替代动物模型的可能性在造模过程的全过程中对动物福利与动物实验伦理给予重视减少因实验操作给动物造成的与试验目的无关的伤害,影响动物模型的因素,

（一）、致模因素对动物模型复制的影响

（二）、动物因素对动物模型复制的影响（三）、实验技术因素对动物模型复制的影响（四）、环境因素和营养因素对动物模型复制的影响,动物因素对动物模型复制的影响,1动物种类的影响2动物品系的影响3年龄和体重的影响4性别因素的影响5生理状态和健康因素的影响,实验技术对复制动物模型的影响,1实验季节2昼夜不同时间的影响3麻醉深度的影响4手术技巧的影响5实验给药的影响6对照组对造模的影响,环境因素和营养因素对复制动物模型的影响,光照饲料噪音饮水温度营养水平湿度氨浓度气流速度,谢谢！