硝酸甘油片的课程设计Word文档下载推荐.docx
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（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。
（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。
用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。
（11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。
（12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。
1.1.3片剂的规格和质量
片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：
a）原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物
的性质用适宜的方法使药物分散均匀。
b）凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损失。
制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
c）凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
d）外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，贮运过程中发生碎片。
e）除另有规定外，片剂应密封贮存。
1.1.4片剂的质量检查
a）外观性状：
片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。
b）片重差异：
应符合现行药典对片重差异限度的要求，见表1-1。
c）硬度和脆碎度：
反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。
d）崩解度：
一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。
检查方法见《中国药典》2000版。
e）溶出度或释放度：
溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
f）含量均匀度
1.2硝酸甘油片介绍
【曾用名】：
耐绞宁
【外文名】：
NITROGLYCERINTABLETS
【药品类别】：
抗心绞痛药
【结构】：
【分子式】：
C3H5N3O9
【分子质量】：
227.09
【性状】本品为白色片。
【药理作用】主要药理作用是松弛血管平滑肌。
硝酸甘油释放氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸（cGMP）增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。
硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主，其作用强度呈剂量相关性。
外周静脉扩张，使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压（前负荷）降低。
扩张动脉使外周阻力（后负荷）降低。
动静脉扩张使心肌耗氧量减少，缓解心绞痛。
对心外膜冠状动脉分支也有扩张作用。
治疗剂量可降低收缩压、舒张压和平均动脉压，有效冠状动脉灌注压常能维持，但血压过度降低或心率增快使舒张期充盈时间缩短时，有效冠状动脉灌注压则降低。
使增高的中心静脉压与肺毛细血管楔嵌压、肺血管阻力与体循环血管阻力降低。
心率通常稍增快，估计是血压下降的反射性作用。
心脏指数可增加、降低或不变。
左室充盈压和外周阻力增高伴心脏指数低的患者，心脏指数可能会有增高。
相反，左室充盈压和心脏指数正常者，静脉注射用药可使心脏指数稍有降低。
尚无评价其致癌性的长期动物试验。
【毒理作用】
主要药理作用是松弛血管平滑肌。
硝酸甘油释放一氧化氮（NO），激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌和其他组织内的环鸟苷酸（cGMP）增多，导致肌球蛋白轻链去磷酸化，调节平滑肌收缩状态，引起血管扩张。
硝酸甘油扩张动静脉血管床，以扩张静脉为主，其作用强度呈剂量相关性。
治疗剂量可降低收缩压、舒张压和平均动脉压，有效冠状动脉灌注压常能维持，但血压过度降低或心率增快使舒张期充盈时间缩短时，有效冠状动脉灌注压则降低。
【药代动力学】
使用口颊片后吸收快，生物利用度80%；
蛋白结合率60%；
3分钟起作用，作用持续4~6小时。
主要在肝脏代谢，迅速而完全，中间产物为二硝酸盐和单硝酸盐，终产物为丙三醇。
两种主要代谢产物1，2-和1，3-二硝酸甘油与母体药相比较，作用较弱，半衰期更长。
代谢后经肾脏排除。
【药物相互作用】
1中度或过量饮酒时，使用本药可致低血压。
2与降压药或血管扩张药合用可增强硝酸盐的致体位性低血压作用。
3阿司匹林可减少舌下含服硝酸甘油的清除，并增强其血流动力学效应。
4使用长效硝酸盐可降低舌下用药的治疗作用。
5枸橼酸西地那非（万艾可）加强有机硝酸盐的降压作用。
6与乙酰胆碱、组胺及拟交感胺类药合用时，疗效可能减弱。
【适应症】冠心病心绞痛的预防和治疗。
【用法用量】
一次1mg放置于口颊犬齿龈上，一日3~4次。
效果不明显，可增加每次2.5mg，一日3~4次。
勿置于舌下，使其在3~5小时内稳定溶解。
如果不慎咽下，应再置1片。
因有吸入的危险，故不主张在就寝时使用。
但若缓解急性发作，建议用舌下含片。
【不良反应】
1头痛：
可于用药后立即发生，可为剧痛和呈持续性。
2偶可发生眩晕、虚弱、心悸和其他体位性低血压的表现，尤其在直立、制动的患者。
3治疗剂量可发生明显的低血压反应，表现为恶心、呕吐、虚弱、出汗、苍白和虚脱。
4晕厥、面红、药疹和剥脱性皮炎均有报告。
【禁忌】禁用于急性循环衰竭、严重低血压（收缩压<
90mmHg）、急性心肌梗死伴低充盈压、肥厚梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、心包填塞、严重贫血、青光眼颅内压增高硝基化合物过敏者，脑出血或头颅外伤、严重肝肾功能损害。
【注意事项】
（1）应使用能有效缓解急性心绞痛的最小剂量，过量可能导致耐受现象。
片剂用于舌下含服，不可吞服。
（2）小剂量可能发生严重低血压，尤其在直立位时。
舌下含服用药时患者应尽可能取坐位，以免因头晕而摔倒。
（3）应慎用于血容量不足或收缩压低的患者。
（4）诱发低血压时可合并反常性心动过缓和心绞痛加重。
（5）可使肥厚梗阻型心肌病引起的心绞痛恶化。
（6）可发生对血管作用和抗心绞痛作用的耐受性。
（7）如果出现视力模糊或口干，应停药。
剂量过大可引起剧烈头痛。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【儿童用药】这类药物的研究均在成人中进行，无比较儿童与成人用药情况的资料，故不推荐用于儿童。
【老年患者用药】尚不明确。
【药物相互作用】与其它血管扩张剂、钙拮抗剂、β受体阻滞剂、降压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可增强本类药物的降血压效应。
应注意避免血压过低。
【药物过量】过量可引起颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、抽搐或死亡，也可能发生高铁血红蛋白血症。
口唇、指甲青紫。
【检查】取本品细粉适量（约相当于硝酸甘油10mg），加无水乙醇10ml，振摇使溶解，滤过，滤液照硝酸甘油溶液项下的鉴别试验，显相同的反应。
【含量测定】硝酸甘油溶液含量测定项下的方法试验。
测定法取本品1片，置5ml量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟，振摇30分钟，使硝酸甘油溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，照硝酸甘油溶。
液含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每片的含量。
除限度为±
20％以外，应符合规定（附录ⅩE）。
其他除崩解时限应在2分钟内完全崩解外，应符合片剂项下有关的各项规定（附IA）。
照高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验照硝酸甘油溶液含量测定项下的方法试验测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于硝酸甘油2.5mg），置25ml量瓶中，加流动相适量，超声处理3分钟，振摇30分钟，使硝酸甘油溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液，照硝酸甘油溶液含量测定项下的方法测定，即得。
【规格】0.5mg
【储存】遮光、密封保存。
第二章处方设计及工艺设计
2.1硝酸甘油片处方设计
2.1.1处方
处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础
和依据。
根据有关参考文献进行处方设计如下：
序号
名称
用量
1
１０％硝酸甘油溶液
５．０毫升
2
微晶纤维素
１～１５克
3
聚乙烯吡咯烷酮
０．１～１．０克
4
乳糖
１０～３０克
5
交联聚维酮
１．０～４．０克
6
硬脂酸镁
０．１～０．４克
7
６５％乙醇
１０～２０克
2.1.2处方分析
名称
作用
主药
黏合剂
崩解剂
吸湿剂
润滑剂
稀释剂
2.1.3辅料的选择原则
任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。
在片剂的处方中除主药粉末外，还常
常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。
由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。
因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。
选择辅料一般基于如下原则：
a）加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。
b）辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。
c）选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。
d）辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。
第三章工艺流程
3.1设计概述
3.1.1课题名称
课题名称：
年产3亿片硝酸甘油片剂车间工艺设计
3.1.2设计依据
本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
3.1.3设计内容
（1）文字部分：
设计任务书、设计说明书。
（2）图纸部分：
工艺流程框图、车间平面布置图。
3.1.4设计原则
（1）本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
（2）对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。
（3）为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。
（4）遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。
（5）严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量]。
3.2工艺流程的介绍
制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。
它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。
工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。
片剂的制备方式有三种：
粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。
①粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。
②湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。
③干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。
本次设计中，硝酸甘油片制备的工艺条件是６５％乙醇制成软材,与微晶纤维素混合，12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后与乳糖，交联聚维酮，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。
根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。
各主要工段的选择与设计如下：
3.2.1粉碎
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。
起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition或rubbing）和剪切力（cutting或shear）。
在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。
②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。
③有助于提高制剂质量。
④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
3.2.2筛分
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。
筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。
筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。
这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。
筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
3.2.3混合
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。
混合操作以含量均匀一致为目的。
混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。
混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有：
a）物料的粉体性质的影响。
b）设备类型的影响。
c）操作条件的影响。
3.2.4制粒
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。
压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是：
①保证片剂各组分处于均匀混合状态；
②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；
③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。
3.2.5干燥
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。
干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。
用于物料干燥的加热方式有：
热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
3.2.6整粒，总混
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。
整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
3.2.7压片
一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；
用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。
根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混设备。
计算片重即可压片。
片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量。
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。
压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。
压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂的形状由冲模决定。
上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。
按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。
3.2.8包装
包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、
外包装、说明书等。
片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；
某些对光敏感的药片，应采用避光容器。
一般分为多剂量包装和单剂量包装。
本设计采用单剂量包装。
包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。
是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。
用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。
单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
（1）内包装、外包装
内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书
根据药品管理法的规定：
药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。
标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。
说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。
（3）包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。
容器涉及到选用的材料和造型。
装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。
从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
根据硝酸甘油片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。
12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；
外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。
3.2.9储存
硝酸甘油片应遮光，密封，在干燥处保存。
3.2工艺流程介绍
第四章物料衡算
物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。
4.1物料衡算的基础
物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。
ΣG1=ΣG2+ΣG3+ΣG4
式中：
ΣG1—输入物料量总和；
ΣG2—输出物料量总和；
ΣG3—物料损失量总和；
ΣG4—物料积累量总和。
当系统内部积累量为零时，上式可以写为：
ΣG1=ΣG2+ΣG3
4.2物料衡算的基准
（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；
（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。
物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。
4.3物料衡算条件
年产量：
3亿片
一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。
１５克
１．０克
３０克
４．０克
０．４克
２０克
4.4物料衡算的范围
在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。
为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。
根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。
衡算范围一旦划定。
即可视为一个独立的体系。
凡进入体系的物料均为输入项。
离开体系的物料均为输出项。
本设计以一个工段为单位进行计算。
4.5原辅料的物料衡算
硝酸甘油片产量：
3亿片/年
日产量：
300000000÷
300=1000000片
班产量：
1000000÷
3=333334片
损耗：
原辅料2%铝塑包装材料1%纸盒包装材料0.5%纸箱包装材料0.05%设所有原辅料的纯度为99.5%颗粒收得率98%产品总收得率98%
根据硝酸甘油片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：
每年的原辅料需求量：
每年原辅料需求量=总年量片数×
每片含量÷
收率
每年原辅料需求量：
硝酸甘油的量：
3*100000000*5/1000/98%/99.5%=1538.3L
微晶纤维素的量：
3*100000000*15/1000/98%/99.5%=4614.9kg
聚乙烯吡咯烷酮的量：
3*100000000*1/1000/98%/99.5%=307.7kg
乳糖的量：
3*100000000*30/1000/98%/99.5%=9229.823kg
交联聚维酮的量：
3*100000000*4/1000/98%/99.5%=1230.65kg
硬脂酸镁的量：
3*100000000*0.4/1000/98%/99.5%=123.1kg
６５％乙醇的量：
3*100000000*20/1000/98%/99.5%=6153.22kg
每年损耗量：
3*100000000*5/1000/98%/99.5%*2%=30.77L
3*100000000*15/1000/98%/99.5%*2%=92.3kg
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