β受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用.ppt

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受体阻滞剂在受体阻滞剂在心律失常治疗中的应用心律失常治疗中的应用郭继鸿郭继鸿北京大学人民医院北京大学人民医院“自自200年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病受体阻滞剂是药物防治心脏疾病最伟大的突破最伟大的突破”临床第一个临床第一个-受体阻滞剂受体阻滞剂Pronethalol于于1962年问世，年问世，对心绞痛有效，因在动物体对心绞痛有效，因在动物体表现的副作用而未被推广，表现的副作用而未被推广，但其发明者但其发明者JamesWBlack1988年因提出年因提出-受体阻滞剂受体阻滞剂的概念而获诺贝尔医学奖的概念而获诺贝尔医学奖受体阻滞剂治疗心律失常的机制n受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、受体阻滞剂对心血管病的治疗，包括降压、抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了抗心肌缺血、抗心律失常的多重作用，降低了多种严重疾病（多种严重疾病（AMI，心衰）的心血管事件，心衰）的心血管事件，降低猝死和死亡率。

降低猝死和死亡率。

受体阻滞剂治疗心律失常的机制n近年来，近年来，受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大受体阻滞剂在治疗心律失常的作用受到极大重视。

重视。

CAST试验结果使试验结果使I类药物应用受到质疑，其亚类药物应用受到质疑，其亚组分析显示了组分析显示了受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳受体阻滞剂的优越，涌现出性能更佳的的受体阻滞剂。

交感神经的激活对心衰患者猝死及受体阻滞剂。

交感神经的激活对心衰患者猝死及急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏急诊心律失常都很重要，阻断其不利作用后，对心脏多种不利情况有治疗和逆转作用。

因此，作用谱广，多种不利情况有治疗和逆转作用。

因此，作用谱广，致心律失常作用小的致心律失常作用小的受体阻滞剂已成为理想的一类受体阻滞剂已成为理想的一类抗心律失常药物。

抗心律失常药物。

受体阻滞剂治疗心律失常的机制n自主神经自主神经（交感及迷走神经交感及迷走神经）通过神经末稍释放神经递质通过神经末稍释放神经递质,作用于相作用于相应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离应受体，进而调节细胞膜离子通道的通透性，改变细胞内外的离子分布，影响动作电位的时程和幅度子分布，影响动作电位的时程和幅度n心脏的心脏的受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型受体是参与心脏功能活动最重要的受体，其亚型1和和2受受体共存于心肌组织中，其中体共存于心肌组织中，其中1受体占受体占75%，遍布整个心脏，遍布整个心脏，2受受体占体占25%，主要存在于心室和心房，主要存在于心室和心房,心房中在窦房结的密度比右心心房中在窦房结的密度比右心房高出房高出2.5倍，这决定了倍，这决定了2受体更多地参与心率和心律的调节受体更多地参与心率和心律的调节受体阻滞剂治疗心律失常的机制n1及及2受体作用的比较受体作用的比较1受体受体2受体受体心脏兴奋心脏兴奋（正性变时、变力正性变时、变力）骨骼肌血管扩张骨骼肌血管扩张肠管抑制肠管抑制支气管扩张支气管扩张脂肪分解脂肪分解糖酵解糖酵解受体阻滞剂治疗心律失常的机制器官器官主要受体主要受体生理学效应生理学效应心肌心肌窦房结窦房结房室结房室结心房心房心室心室12（75:

25）1111心率加快心率加快传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快收缩力增强收缩力增强,传导加快传导加快,自律性提高自律性提高支气管平滑肌支气管平滑肌2支气管扩张支气管扩张冠状动脉冠状动脉血管收缩血管收缩1血管扩张血管扩张脑血管脑血管血管收缩血管收缩腹腔内脏血管腹腔内脏血管血管收缩血管收缩血管扩张血管扩张肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应受体阻滞剂治疗心律失常的机制1、受体阻滞剂抗心律失常作用机制受体阻滞剂抗心律失常作用机制1）阻滞）阻滞受体受体主要甚至唯一主要甚至唯一电生理：

抑制兴奋性、传导性电生理：

抑制兴奋性、传导性预防缺血：

降低自律性、抑折返机制预防缺血：

降低自律性、抑折返机制2）膜稳定作用膜稳定作用局部麻醉奎尼丁样作用：

局部麻醉奎尼丁样作用：

抑制兴奋性抑制兴奋性延长不应期延长不应期延迟传导延迟传导3）特殊药理作用特殊药理作用1选择性：

内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）选择性：

内在拟交感作用（似乎不是抗心律失常作用）受体阻滞剂治疗心律失常的机制Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+PacemakerChannel（HCN4）OutInATPcAMP激动剂激动剂NacAMP-受体受体2、受体受体激动后对离子通道的作用激动后对离子通道的作用受体和起搏通道（受体和起搏通道（Na+）受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和受体和Ca2+通道通道Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+L-L-型型CaCa2+2+通道通道Ca2+外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体和受体和K通道通道Gs腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶+IKS通道通道（KCNQ1+KCNE1）外膜外膜内膜内膜ATPcAMPPKA+-受体激动剂受体激动剂K+受体阻滞剂治疗心律失常的机制（+）（+）（+）其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP（+）K+Ca2+ARCa2+Na+ARAR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A受体阻滞剂治疗心律失常的机制受体被激动后与受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，生成，cAMP增加后，使蛋白激酶增加后，使蛋白激酶A磷酸化磷酸化K+外流外流Na+内流内流Ca+内流内流交感激活对心室肌动作电位的影响交感激活对心室肌动作电位的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制心室肌膜电位心室肌膜电位（mV）0-50200msec钙电流增加钙电流增加钾通道钾通道更快激活更快激活钠通道钠通道内流增多内流增多1）促进细胞外钙内流及肌浆网内钙促进细胞外钙内流及肌浆网内钙释放，可使动作电位释放，可使动作电位2相缩短相缩短2）促进细胞外钠离子快速内流，加促进细胞外钠离子快速内流，加快快0相除极速率相除极速率3）促进细胞内钾离子外流，促进细胞内钾离子外流，4）增加了其他离子流的跨膜流动：

增加了其他离子流的跨膜流动：

If（起搏电流起搏电流）AR阻滞剂阻滞剂（-）（-）其他作用其他作用G蛋白蛋白cAMP（-）K+Ca2+ARCa2+Na+AR激动剂激动剂儿茶酚胺儿茶酚胺蛋白激酶蛋白激酶A（-）（-）ARAR阻滞剂阻断了阻滞剂阻断了ARAR激动剂对信号转导通路及离子通道的作用激动剂对信号转导通路及离子通道的作用Na+内流内流K+外流外流Ca+内流内流受体阻滞剂治疗心律失常的机制类似类似IV类药类药类似类似I类药类药类似类似III类药类药受体阻滞剂治疗心律失常的机制n受体受体阻滞剂通过竞争性抑制与阻滞剂通过竞争性抑制与受体结合受体结合的儿的儿茶酚胺起作用茶酚胺起作用窦房结窦房结自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著）传导时间延长传导时间延长房室结房室结前向前向传导减慢传导减慢有效不应期延长有效不应期延长心房组织心房组织不同药物作用不同不同药物作用不同心室肌心室肌对对心室有效不应期不同：

或延长，或不变，或缩短心室有效不应期不同：

或延长，或不变，或缩短（对（对QT间期大多延长，但使间期大多延长，但使QTc缩短）缩短）旁路旁路对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响3、受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用受体阻滞剂治疗心律失常的机制n阻断阻断受体几乎是其唯一的抗心受体几乎是其唯一的抗心律失常直接机制，作用强弱受律失常直接机制，作用强弱受到心脏不同部位肾上腺素能受到心脏不同部位肾上腺素能受体分布多少的影响，因此对交体分布多少的影响，因此对交感神经末梢分布丰富的窦房结、感神经末梢分布丰富的窦房结、房室结作用明显，对心房肌、房室结作用明显，对心房肌、心室肌的影响较小心室肌的影响较小受体阻滞剂治疗心律失常的机制对对窦房结的作用窦房结的作用n抑抑制制4相相自自动动除除极极，降降低低自自律律性性，减慢心率。

减慢心率。

n不仅影响自律性而且影响变时性不仅影响自律性而且影响变时性n对对病病态态窦窦房房结结作作用用比比正正常常窦窦房房结结的作用更明显的作用更明显受体阻滞剂治疗心律失常的机制交感神经激活与窦房结动作电位交感神经激活与窦房结动作电位受体阻滞剂治疗心律失常的机制静息状态静息状态刺激交感神经刺激交感神经交感激活对心电图的影响交感激活对心电图的影响受体阻滞剂治疗心律失常的机制对窦房结的作用对窦房结的作用1）自动化除极的去极化速率自动化除极的去极化速率（）2）自动化除极的最大舒张期电位自动化除极的最大舒张期电位（负负）3）自动化除极的阈电位自动化除极的阈电位（负负）n对窦对窦速、窦房折返性速、窦房折返性心动过速治疗作用好心动过速治疗作用好受体阻滞剂治疗心律失常的机制对对房室结的作用房室结的作用n明显延长房室结不应期，减慢传导明显延长房室结不应期，减慢传导n在室上性心动过速的治疗中，对房在室上性心动过速的治疗中，对房室结依赖性的折返性心动过速（预室结依赖性的折返性心动过速（预激、房室结双径路）、房室结参与激、房室结双径路）、房室结参与的快速心室率（房速、房扑、房颤）的快速心室率（房速、房扑、房颤）疗效较好疗效较好受体阻滞剂治疗心律失常的机制LipidsolublebetablockerVagusnervesSympatheticnerves4、受体受体阻滞剂的中枢性抗心律失常作用阻滞剂的中枢性抗心律失常作用亲脂性亲脂性受体受体阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，阻滞剂具有中枢性抗心律失常药物作用，抗室颤作用相对强。

抗室颤作用相对强。

同时有可能引起同时有可能引起中枢神经系统症中枢神经系统症状（嗜睡）状（嗜睡）亲脂性亲脂性受体受体阻滞剂阻滞剂迷走神经迷走神经交感神经交感神经心率减慢心率减慢电稳定电稳定受体阻滞剂治疗心律失常的机制n受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治受体阻滞剂对心律失常各种机制均有治疗作用疗作用n自律性（降低自律性）自律性（降低自律性）n折返性（减慢传导）折返性（减慢传导）n触发性（减低钙负荷）触发性（减低钙负荷）受体阻滞剂治疗心律失常的机制小结n受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和受体阻滞剂对多种离子通道均有阻断和抑制作用。

这决定了抑制作用。

这决定了受体阻滞剂是一种受体阻滞剂是一种广谱抗心律失常药广谱抗心律失常药受体阻滞剂受体阻滞剂治疗心律失常总述治疗心律失常总述受体阻滞剂治疗心律失常总述1、国内常用国内常用-受体阻滞剂及效能比值受体阻滞剂及效能比值-体阻滞剂的效能比值体阻滞剂的效能比值:

是指与心得安的是指与心得安的阻滞作用相比的比值阻滞作用相比的比值口服药物口服药物阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值静脉药物静脉药物阻滞剂阻滞剂效能比值效能比值美托洛尔美托洛尔1美托洛尔美托洛尔1阿替洛尔阿替洛尔1艾司洛尔艾司洛尔0.02比索洛尔比索洛尔1卡维地洛卡维地洛10普萘洛尔普萘洛尔122、受体阻滞剂的药效学影响因素受体阻滞剂的药效学影响因素n-受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激受体阻滞剂竞争性与受体结合后，减弱或阻滞了激动剂对效应器官的作用动剂对效应器官的作用n影响影响-受体阻滞剂药效学性质的因素主要有受体阻滞剂药效学性质的因素主要有1）心脏选择性心脏选择性2）内源性拟交感作用内源性拟交感作用3）膜稳定性膜稳定性4）亲脂性亲脂性受体阻滞剂治疗心律失常总述1）心脏的选择性心脏的选择性心脏选择性心脏选择性受体阻滞剂主要作用于心脏的受体阻滞剂主要作用于心脏的11受体，特点如下：

受体，特点如下：

I.作用强作用强：

同一剂量可产生同样或更大的心脏作用：

同一剂量可产生同样或更大的心脏作用II.更安全更安全：

对对2受体的作用甚少，保护了受体的作用甚少，保护了2受体