阿魏酸钠注射液4工艺验证8Word格式.docx
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按本品质量标准YBH26342005分别考察3份样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量，试验结果见表1。
表1灭菌工艺筛选结果
检查项目
未灭菌样品
115℃热压灭菌
31分钟
121℃热压灭菌
15分钟
性状
微黄色澄明液体
pH
6.23
6.34
不溶性微粒
符合规定
可见异物
细菌内毒素
无菌
有关物质（%）
1.03
1.15
1.82
含量（%）
100.4
100.0
99.3
结论：
据试验结果来看，本品灭菌前与115℃热压灭菌31分钟后相比较，本品性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量的变化不大，各项检测指标均无显著差异；
本品121℃热压灭菌15分钟后，有关物质上升较快，已接近限值（2.0%），含量也略有降低。
故综合考虑，本品灭菌工艺选用“115℃热压灭菌31分钟”。
2.2.2灭菌工艺重现性试验
我公司于2009年3月下旬采用“115℃热压灭菌31分钟”的灭菌工艺，连续制备了三批样品（每批2000支，批号分别为：
20090301、20090302、20090303），验证“115℃热压灭菌31分钟”灭菌工艺的重现性。
处方（2000支，100%投料）：
201.8g
60.0g
10.0g
加至10000ml
制成2000支
制备工艺：
称取处方量（主药按100%投料，制备2000支）的阿魏酸钠201.8g、加入3/4体积新鲜注射用水，搅拌5～10分钟直至全部溶解，加入处方量的辅料（无水亚硫酸钠、氯化钠）和0.05%（w/v）针用活性炭及注射用水至全量，搅拌15分钟，调节pH5.5~7.5，并记录盐酸溶液的加入量，过滤，加注射用水至10000ml，依次用直径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，灌装，充氮气，封口，115℃热压灭菌31分钟，检漏、灯检，备用。
按本品质量标准YBH26342005检测上述三批样品，试验结果见表2。
表2工艺重现性试验样品检验结果
20090301
20090302
20090303
6.21
6.22
0.95
1.09
0.99
99.6
99.7
试验结果说明：
三批样品的性状、pH、不溶性微粒、可见异物、无菌、细菌内毒素、有关物质和含量等各项指标均符合本品质量标准YBH26342005的规定，且批间检验结果也无显著差异，说明该制备工艺稳定，重现性好。
2.3生产工艺验证
验证按《阿魏酸钠注射液生产工艺规程》生产阿魏酸钠注射液，对在现有的生产条件下及生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变量加以验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的产品，从而确认该工艺的合理性。
我公司于2009年4月按上述确定的制备工艺连续制备了三批稳定性研究样品（每批10000支，批号分别为20090401、20090402、20090403），用于生产工艺验证、灭菌工艺验证和样品稳定性试验研究。
2.3.1处方（10000支，100%投料）：
1070.0g
318.0g
53.0g
加至53000ml
制成10000支
2.3.2制备工艺
配液
原料投料计算公式（按100.0%投料）：
阿魏酸钠实际用量（g）=
配液全量（53000ml）×
0.1g/5ml×
100.0%×
0.8573
原料实际含量（99.2%）×
（1-水分）
浓配
在浓配罐中加入配制量40%体积的注射用水，精确称取处方量的阿魏酸钠，在配液桶中用10000ml的注射用水将原料初步溶解，再加入处方量的辅料无水亚硫酸钠和氯化钠溶解后，加入到浓配罐中，开启搅拌器，搅拌5分钟后用1mol/L的盐酸调节pH值到6.0～7.0之间，并记录盐酸溶液的加入量，加入0.05%（W/V）的活性炭，搅拌20分钟后用孔径为1μm的钛棒过滤器进行粗滤脱炭后泵入稀配罐中。
稀配
补水
在浓配罐中加入10000ml注射用水，将残留在浓配罐和管道中的浓配液冲洗干净后泵入稀配罐，补加注射用水至53000ml。
中间体检测
补加注射用水完毕后，搅拌回流15分钟，取样100ml检测中间体：
性状：
本品应为无色或微黄色澄明液体；
pH值：
应为6.0～7.0；
含量：
本品含阿魏酸钠（C10H9NaO4·
2H2O）应为95～105%。
检测合格后，依次用孔径为0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，备用。
配液时限规定
药液配制时间从投料开始到结束应≤4小时，配制完成的药液存放时间应≤12小时。
2.3.2.3灌封
氮气的处理
将通入灌装间的纯氮（N2≥99.99%）通过洗气瓶和过滤器（0.20μm滤膜）接入灌装机。
灌封
生产前，在灌封间药液出口处用清洁消毒过的桶接药液10L左右，将排放的药液倒回稀配罐搅拌5分钟后方能使用，经灌注器每支针头打出不少于1000ml药液返回配液罐，从机子针头处将药液约50ml灌入洁净比色管中，在澄明度检查灯下检查可见异物（应无可见异物）；
抽取前20支检查药液装量（应为5.3ml～5.6ml）和外观（应不得有泡头，漏头，凹头、勾头、炭化等）。
灌封时限规定
药品灌封开始到结束应≤8小时，药液从配制到灌封结束应≤12小时。
2.3.2.4灭菌、检漏
检查检漏液是否配制完成且符合要求（本品检漏液应使用红色食用色素）。
灭菌
灌封好的药品应在4小时内及时进行灭菌。
设定检漏真空度为-0.05MPa，检漏时间5分钟，喷淋时间2～5分钟，灭菌：
115℃热压灭菌31分钟（指有效灭菌时间）。
2.3.2.5灯检
灯检操作方法应按可见异物检查法（中国药典2005版二部附录ⅨH）进行，根据本品性状特点，调节澄明度检测仪光照度为2000～3000Lx的位置。
先检查并剔除封口有泡头、弯头、偏头、带尖、碳化、溶液变色、浑浊沉淀、装量不足等不符合要求的产品。
然后检查可见异物，分别在黑色和白色背景下，手持安瓿瓶颈部使药液轻轻翻转，用目检视（直、横、倒三步法旋转检视）。
检出的白块、白点、玻璃、纤维、色点、色块，在生产记录上作好相应记录。
2.3.3产品质量控制
半成品pH值控制在6.0～7.0范围，为法定标准（5.5～7.5）的中限；
灭菌工艺：
采用“115℃热压灭菌31分钟”，F0值大于8，无菌保证水平高；
这一切确保了该产品的安全可靠。
2.3.4、工艺验证内容
1.人员是否符合要求。
2.生产环境是否符合GMP标准。
3.公用介质、原辅料、包装材料是否符合规定。
4.各工序变量、控制检验标准是否确保产品质量。
2.3.5工艺验证采用文件
1、阿魏酸钠注射液生产工艺规程
2、理洗瓶岗位操作规程
3、配液岗位操作规程
4、灌封岗位操作规程
5、灭菌、检漏岗位操作规程
6、灯检岗位操作规程
2.3.6验证方法
按照生产工艺在生产线上连续生产3批产品，并且检验中间体及成品质量。
2.3.7验证内容
20090401批各工序验证
配液工序
配液使用设备
浓配罐
编号：
JPG-300
规格：
300L
稀配罐
JPG-600
600L
搅拌机速度
50r/min
搅拌时间：
35min
药液温度：
50℃
产品名称
注射液
5ml:
0.1g
批号：
20090401
配制量：
53000ml
原辅料名称
投料量
所用衡器、量具
TC-20K型电子称
精度1g
无水亚硫酸钠
50ml
回收液
/
过滤器完整性
0.45μm（滤芯）
生产前：
0.24MPa生产后：
0.24MPa
0.45μm（滤膜）
0.24MPa生产后：
0.25MPa
0.22μm（滤膜）
0.34MPa生产后：
0.35MPa
取样时间
10分钟
20分钟
25分钟
检
测
项
目
及
结
果
6.25
6.28
6.26
回流口含量（%）
101.9
101.6
101.7
取样点含量（%）
灌封间取样处含量（%）
101.5
RSD（%）
0.11
0.10
（
为平均值，
为随机样，n为样品数）
合格标准：
各取样点含量偏差不得超过0.4%。
洗瓶工序
生产产品名称
数量：
10000支
超声波洗瓶机
型号：
ACQ-Ⅱ
生产能力：
12000支/h
洗瓶水温度：
65℃
洗瓶压力：
0.3MPa
过滤器完整性测试
0.45μm：
0.24MPa0.22μm：
0.34MPa
名称
取样频率
澄明度
（符合注射剂澄明度标准）
微生物（≤10CFU/100ml）
洗瓶水（过滤后）
1
2
3
灭菌隧道烘箱
GMSU-400C
28000支/h
网带速度：
240mm/min
温度
预热：
200℃，高温：
345℃，
冷却：
180℃。
高温段灭菌时间
行程
预热：
2000mm，高温：
1500mm，
冷却：
3500mm。
6min
内包
材名称
取样量
安瓿
洁净度
内毒素
（符合药典标准）
菌检
安瓿（灭菌后）
50支
取样方法：
（1）洗瓶水取样：
a、取样瓶准备：
100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，121℃30min灭菌备用。
b、取样方法：
先将取样点阀门打开，放水1～2min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。
（2）安瓿取样：
a、取样准备：
镊子清洗后并用蜡纸包扎，经121℃、30min湿热灭菌后备用。
带盖容器经131℃、30min脉动真空柜灭菌后备用。
b、在安瓿暂存间隧道烘箱出瓶口处用灭菌镊子取50支干安瓿，置于无菌容器内盖紧，送检。
备注：
各项指标应符合企业内控标准
灌封工序：
使用设备名称：
ALG6/5-10拉丝灌封机
ZJ-007-2005
7000支/h
批号
生产日期
规格
批号代表量
2009年4月24日
装量
封口情况
取样部位
合格数
不合格数
1号机
100支
理论灌装数（支）
9981
实际灌装数（支）
9568
灌封收率（%）
95.86%
监测频率：
30分钟/次。
装量≥5ml，
可见异物和封口应符合企业内控标准，
灌封收率≥95%。
灭菌检漏
批号
批量
设备名称：
AQ-2.4Ⅱ安瓿灭菌检漏器
60000支/柜
设定参数
灭菌设定时间
灭菌设定温度
柜内设定压力
31min
115℃
70KPa
检漏设定时间
真空设定值
清洗设定时间
2min
-75KPa
3min
实际参数
升温时间
18：
00～18：
12
灭菌时间段
灭菌温度
F0值
柜内压力（KPa）
T1
T2
F01
F02
11min
115.5
116.3
3.7
3.9
71.0
21min
116.5
6.6
7.6
70.0
115.8
116.6
9.6
10.8
有效灭菌时间
12～18：
43
探头部位
平均温度
平均温度差
1号探头置于
蒸汽进口处
115.6℃
0.8℃
2号探头置于
冷凝水排放口
116.2℃
1℃
灭菌后产品质量：
菌检合格
灭菌后成品抽样检验应为无菌。
灯检工序
设备名称
灯检仪
设定参数：
光照度：
2000-3000LX
总数（支）
合格数（支）
2009年4月25日
9225
抽样量
可见异物检查
合格率（%）
检查人
复核人
日期
200
100
龙莉
孙云珍
96.42
澄明度合格率≥95%
20090402批各工序验证
20090402
TC-20K型电子称精度1g
检测项目及结果
6.30
6.27
回流口处含量（%）
101.8
取样点处含量（%）
0.06
各取样点含量偏差不得超过0.4%
345℃，
2000mm，高温：
1500mm，
取样
频率
（灭菌后）
100ml带塞三角烧瓶，经清洁液浸泡洗净，最后用注射用水冲洗3次后，
121℃30min灭菌备用。
b、取样方法：
先将取样点阀门打开，放水1～2min，靠近放水口打开取样瓶塞取样，取样量
为瓶子体积的2/3，然后立即盖塞送检。
灌封工序
9621
96.39%
30分钟/次，
70kPa
-75kPa
19：
03～19：
15
3.4
3.5
115.7
6.3
7.3
76.0
9.3
10.7
73.0
19:
15～19:
46
115.5℃
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