UGT1A1检测指导下的肠癌个体化治疗.ppt

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开普拓UGT1A1检测指导下的个检测指导下的个体化治疗体化治疗2目目录录开普拓UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓UGT1A1在小细胞肺癌中的应用3UGT1A1的定义的定义尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶（UGTs）是一大类能催化葡萄糖醛是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏酸与亲核底物结合的膜结合酶，主要存在于肝脏人类的人类的UGTs被分为被分为UGT1，UGT2两个家族两个家族UGT1的基因至少包括的基因至少包括13个亚型：

个亚型：

UGT1A1，UGT1A2直到直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。

是伊立替康代谢中的关键酶。

4UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色411.KRISTINEK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:

2211-22175UGT1A1在伊立替康代谢中的作用在伊立替康代谢中的作用UGT1A1UGT1A1位于肝细胞中位于肝细胞中，参与多种物，参与多种物质的质的葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化，这一结合反应的，这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性，增加从目的在于增加底物的水溶性，增加从胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代胆汁和尿液中的排泄量，达到物质代谢、解毒的目的谢、解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶羧酸酯酶代代谢转化成活性代谢产物谢转化成活性代谢产物SN-38SN-38。

然后。

然后SN-38SN-38被被UGT1A1UGT1A1结合而形成一种葡萄结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（糖醛酸代谢产物（SN-38SN-38葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，SN-38GSN-38G）（羧酸酯酶）6UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-9.5%PatientsThatAre7/710%50%PatientsThatAre6/740%12.5%PatientsThatAre6/650%0%10.Federico,etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:

22（8）:

1382-13887UGT1A1基因型与酶活性的关系基因型与酶活性的关系UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G（葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸雌二醇）的影响雌二醇）的影响.Iyer等发现等发现SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7/7和杂合子和杂合子6/7时比野生的基时比野生的基因型因型6/6明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差明显降低，各种亚型的活性最大与最小的相差17倍。

倍。

oestradiol-3-glucuronide:

（E3G）Pharmacogenetics.2000Nov;10（8）:

727-39.UGT1A1启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。

启动子的不同变异型来自先天遗传，并非患有结直肠癌后所产生的突变。

8UGT1A1基因型与伊立替康副反应的关系基因型与伊立替康副反应的关系u突变型突变型UGT1A1*28UGT1A1*28的杂合子（的杂合子（6/76/7）比野生型（）比野生型（6/66/6）对）对SN-38SN-38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低，而UGT1A1*28UGT1A1*28的突变纯合子（的突变纯合子（7/77/7）对）对SN-38SN-38的代谢活性则仅是野生型的的代谢活性则仅是野生型的3535，从而更容易产，从而更容易产生毒副作用。

生毒副作用。

u野生型野生型UGT1A1UGT1A1（6/66/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风风险较低险较低（但也有可能），而（但也有可能），而UGT1A1*28UGT1A1*28突变型杂合子突变型杂合子（6/76/7）产产生毒副作用的几率约为生毒副作用的几率约为12.512.5，突变型纯合子突变型纯合子（7/77/7）则有则有5050产生毒副作用的可能性产生毒副作用的可能性11。

1.InnocentiFetal.JClinOncol.2004;22:

1382-8.2.Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.Epubaheadofprint.9荟萃分析：

荟萃分析：

UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应与不同剂量伊立替康治疗的副反应UGT1A1*28与腹泻的发生率的关系与腹泻的发生率的关系在高加索及亚洲人群中都有相关性在高加索及亚洲人群中都有相关性在中高剂量组相关性明显在中高剂量组相关性明显（125mg/m2）Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.Epubaheadofprint.10UGT1A1基因型的检测对野生型患者用药有何基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用优化作用20112011年在年在JCOJCO杂志上发表了一篇根据杂志上发表了一篇根据UGT1A1UGT1A1基因型研究伊立基因型研究伊立替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（替康耐受剂量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常规的）其常规的180mg/m180mg/m22的剂量可能不够，需要加量。

这也属于肿瘤的个体化治疗的剂量可能不够，需要加量。

这也属于肿瘤的个体化治疗的部分的部分*。

因此，从长远来看。

因此，从长远来看UGT1A1UGT1A1基因型的检测还可以在野生基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。

型患者中进一步优化开普拓的使用剂量。

*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:

866-871.11FDA已推荐检测该基因型，但非强制检测。

目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测，但是今年下半年度新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项。

根据基因型调整剂量的表述为：

具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性。

之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量。

但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况（相关的临床研究正在进行中相关的临床研究正在进行中）。

以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。

UGT1A1基因型的检测在说明书的说明基因型的检测在说明书的说明12在中国人群检测在中国人群检测UGT1A1的意义的意义u回答以下问题回答以下问题中国人群中中国人群中6/7，7/7的基因多态性分的基因多态性分布实际发生率如何布实际发生率如何?

中国人群中伊立体康剂量与副反应之中国人群中伊立体康剂量与副反应之间确定的关系间确定的关系?

6/6或或6/7患者的剂量是否足够患者的剂量是否足够?

如何如何优化？

优化？

中国南方及北方人群在基因上是否存中国南方及北方人群在基因上是否存在差异在差异?

中国少数民族人群中的基因型如何分中国少数民族人群中的基因型如何分布？

布？

u探索方向探索方向疗效观察疗效观察个体化个体化vs.标准化标准化?

基因检测指导下的个体化治疗基因检测指导下的个体化治疗?

联合靶向后的药物剂量联合靶向后的药物剂量副作用处理副作用处理个体化个体化vs标准化标准化预防：

预防：

腹泻：

调整肠道菌群？

腹泻：

调整肠道菌群？

骨髓抑制：

预防性骨髓抑制：

预防性G-CSF？

13小结小结UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶是伊立替康代谢中的关键酶野生型野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风）在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低，而突变型杂合子（险较低，而突变型杂合子（6/7）产生毒副作用的几率约为）产生毒副作用的几率约为12.5，突变型纯合子（突变型纯合子（7/7）则有）则有50产生毒副作用的可能性产生毒副作用的可能性现有研究发现中国人野生型现有研究发现中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白）携带率明显高于白种人（约占种人（约占70%），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因），是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据，UGT1A1检测为临床检测为临床医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具医生提供了优化药物剂量、管理不良反应、进行个体化治疗的工具141.1.随着当前随着当前CRCCRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKITKI类药物为代表的个类药物为代表的个体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。

体化治疗的时代，个体化治疗的概念已经深入人心。

UGT1A1UGT1A1基因型基因型检测检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要符合时代的需要2.2.帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药帮助临床医生监测管理不良反应，增强用药信心，积累合理用药经验经验3.3.在基因检测的前提下探索优化在基因检测的前提下探索优化MMCRC患者伊立替康的治疗剂量患者伊立替康的治疗剂量开展开展UGT1A1基因型检测的背景及优势基因型检测的背景及优势15目目录录开普拓UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓UGT1A1在小细胞肺癌中的应用在小细胞肺癌中的应用16肺癌治疗原则肺癌治疗原则肺癌类型治疗方法NSCLCNSCLCAAB-B-A-A-BB手术为主手术为主手术为主手术为主手术手术手术手术+辅助辅助辅助辅助化疗化疗化疗化疗联合放联合放联合放联合放化疗化疗化疗化疗化疗化疗化疗化疗为主为主为主为主SCLCSCLC局限期局限期局限期局限期T1-2,N0T1-2,N0局限期局限期局限期局限期T1-2,N0T1-2,N0以外的局限期以外的局限期以外的局限期以外的局限期广泛期广泛期广泛期广泛期手术手术手术手术+辅助辅助辅助辅助化疗化疗化疗化疗联合放联合放联合放联合放化疗化疗化疗化疗化疗化疗化疗化疗为主为主为主为主（+（+（+（+局部放疗局部放疗局部放疗局部放疗）循证医学指导下的多学科综合治疗循证医学指导下的多学科综合治疗17NCCN指南肺癌化疗方案指南肺癌化疗方案（2005年第二版）年第二版）进展期：

进展期：

nDDP75mg/m2D1，VP16:

100mg/m2D1,2,34-6个疗程个疗程nCARB:

AUC6，VP16:

100mg/m2D1,2,34-6个疗程个疗程nCPT-11:

60mg/m2D1,8,15，DDP:

60mg/m2D1二线化疗二线化疗n临床研究建议临床研究建议n复发复发2-3moPS0-2:

异环磷酰胺异环磷酰胺,紫杉醇紫杉醇,多西紫杉多西紫杉,吉西他滨吉西他滨.n复发复发2-3mo至至6mo:

VP16,伊立替康伊立替康,CAV,吉西他吉西他滨滨,taxane,口服口服VP16,去甲长春花碱去甲长春花碱.n复发复发6mo:

原始方案原始方案.18有效率新患者既往曾接受过化疗的患者紫杉醇5229泰素帝2513拓扑替肯2710健择27诺威本2716开普拓5041孙燕主编.内科肿瘤学.人民卫生出版社.2001,3,663新药对新药对SCLC的疗效的疗效治疗广泛性小细胞肺癌治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康伊立替康+顺铂顺铂vs.依托泊苷依托泊苷+顺铂顺铂K.NODAetal.日本临床肿瘤协会日本临床肿瘤协会JCOG951120NodaK,etal.NEngJMed.2002;346

（2）:

85-91NodaK,etal.NEngJMed