分子靶向药物临床试验的重点和难点.pptx

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北京经纬传奇医药科技有限公司北京经纬传奇医药科技有限公司全国人大常委会副委员长全国人大常委会副委员长桑国卫桑国卫20112011年底在年底在“全全国药物临床试验质量管理工作会议国药物临床试验质量管理工作会议”上指出上指出:

“发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规发展民族医药产业，鼓励自主创新，就必须规范药物临床试验。

这是科学评价创新药物、确保上市范药物临床试验。

这是科学评价创新药物、确保上市药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实药品安全有效的坚实基础；是提高创新能力，顺利实施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施施重大专项的有力保障；是融入国际新药研发，实施国际化战略的必由之路国际化战略的必由之路”。

ICH-GCP5.2.1AsponsormaytransferanyorICH-GCP5.2.1Asponsormaytransferanyorallofthesponsorstrial-relateddutiesandfunctionstoallofthesponsorstrial-relateddutiesandfunctionstoaCRO,aCRO,buttheultimateresponsibilityforthequalitybuttheultimateresponsibilityforthequalityandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththeandintegrityofthetrialdataalwaysresideswiththesponsor.sponsor.申办者可以将与试验有关的责任和任务部分申办者可以将与试验有关的责任和任务部分或全部转移给一个或全部转移给一个CROCRO，但是试验数据的质量和但是试验数据的质量和完整性的最终责任永远在申办者。

完整性的最终责任永远在申办者。

肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物的的申报现状申报现状1肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验设计临床试验设计2肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验操作临床试验操作3规范临床试验质量势在必行规范临床试验质量势在必行420052005年年11月月11日至日至20112011年年77月月3131日期间，国家食品药品监督管理局药品日期间，国家食品药品监督管理局药品审评中心受理审评的国产注册分类审评中心受理审评的国产注册分类1.11.1类抗肿瘤化学药品共类抗肿瘤化学药品共4141个个（按化合物计按化合物计）。

包括。

包括:

传统细胞毒类药物传统细胞毒类药物（11（11个个），包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、，包括铂类、氮芥类烷化剂、喜树碱类、微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。

微管合成抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、叶酸拮抗剂、抗生素类等。

非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂非细胞毒类，包括一些作用靶点较为明确的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（TKI）、组蛋白乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶（HDAC）（HDAC）抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏抑制剂、新生血管生成抑制剂、血管破坏剂等。

这其中以酪酸激酶抑制剂为最多剂等。

这其中以酪酸激酶抑制剂为最多（19（19个个），而针对其他靶点的开发相对，而针对其他靶点的开发相对较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。

较少，这和国外在研抗肿瘤新化合物的分布趋势也是类似的。

2005200520102010年年期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物期间申报国际多中心临床的国外公司产品涉及新化合物3535个，其中小分子酪个，其中小分子酪氨酸激酶抑制剂氨酸激酶抑制剂2424个。

个。

其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些其他，包括一些光敏剂、反义核苷酸类、细胞凋亡诱导剂，以及一些作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物作用靶点不十分清楚或尚难归类的化合物.浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品浙江贝达药业有限公司盐酸埃克替尼（商品名：

凯美纳），于名：

凯美纳），于20112011年年77月底正式获得国家一类月底正式获得国家一类新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标新药批文，上市至今销售额已突破一个亿，这标志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状志着我国小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的状况已成为历史。

况已成为历史。

预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏预计国内第二个上市的分子靶向药物是江苏恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼恒瑞医药股份有限公司的阿帕替尼。

肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物的的申报现状申报现状1肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验设计临床试验设计2肿瘤分子靶向药物肿瘤分子靶向药物临床试验操作临床试验操作3规范临床试验质量势在必行规范临床试验质量势在必行4抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入抗肿瘤新药的开发是当今国际上药物研究力量投入最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到最多、投资最大的领域，把一个肿瘤药物从实验室带到临床一般需要花费临床一般需要花费1010年及超过年及超过1010亿美元的成本。

抗肿瘤亿美元的成本。

抗肿瘤药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患药临床试验的研究对象是标准治疗失败或复发的肿瘤患者。

为达到延长生存期的目标者。

为达到延长生存期的目标,医护人员和患者可能接医护人员和患者可能接受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险受相对非抗肿瘤药更大的安全性风险,使得抗肿瘤药的使得抗肿瘤药的风险效益权衡不同于非抗肿瘤药风险效益权衡不同于非抗肿瘤药,其临床试验表现出相其临床试验表现出相应的特殊性。

应的特殊性。

对于分子靶向抗肿瘤药物对于分子靶向抗肿瘤药物，由于病例入组的困难由于病例入组的困难，时间和费用上的投入时间和费用上的投入，以及伦理学上的考虑以及伦理学上的考虑，如何通如何通过最少的病例获得最多的信息过最少的病例获得最多的信息，是许多研发企业探寻是许多研发企业探寻的策略。

的策略。

期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同期当前采用更多的策略是在同一研究中、在同一患者中尽可能多地采集信息一患者中尽可能多地采集信息，比如将药代和耐受性比如将药代和耐受性合并进行研究合并进行研究，单剂量和多剂量给药合并进行。

单剂量和多剂量给药合并进行。

以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为以辉瑞公司最近上市的小分子靶向药物舒尼替尼为例例，在实体瘤患者中进行的一项在实体瘤患者中进行的一项期剂量爬坡试验中期剂量爬坡试验中，同时研究了每天给药同时研究了每天给药11次或隔天给药次或隔天给药11次次，连续给药连续给药44周、周、休息休息22周的周的22种方案的耐受性研究。

种方案的耐受性研究。

在进行耐受性观察的同时在进行耐受性观察的同时，也进行了药代动力学研也进行了药代动力学研究究，在第在第11天给药和第天给药和第2828天给药后采集血样天给药后采集血样，比较了单次比较了单次给药和多次给药后的药代动力学参数变化。

另外给药和多次给药后的药代动力学参数变化。

另外，还进还进行了体内血管内皮生长因子行了体内血管内皮生长因子（VEGF）（VEGF）浓度水平和客观缓解浓度水平和客观缓解率的观察率的观察，以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性以评估舒尼替尼的生物学效应和临床活性，这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系这样就可以评估药物浓度与药效及毒性的相关系，更好更好地指导后续剂量和方案的选择确定。

地指导后续剂量和方案的选择确定。

肿瘤患者给予很低剂量或单次给药肿瘤患者给予很低剂量或单次给药，存在一定的伦存在一定的伦理争议理争议，因为可能使患者暴露在无效剂量下因为可能使患者暴露在无效剂量下，而未能从而未能从试验药物中获益。

所以研究方案中试验药物中获益。

所以研究方案中，往往往往须须允许患者如允许患者如果毒性可以耐受的话果毒性可以耐受的话，接受重复给药接受重复给药，这势必影响单次这势必影响单次给药研究的实施和评价。

采用健康志愿者进行单剂量爬给药研究的实施和评价。

采用健康志愿者进行单剂量爬坡试验坡试验，可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更可以为患者多剂量研究的起始剂量确定提供更多依据。

国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物多依据。

国外近几年开发上市的一些小分子靶向药物，例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等例如舒尼替尼、厄洛替尼、吉非替尼等，均在均在期研究期研究中纳入了健康志愿者。

这类研究主要限于特定目的药代中纳入了健康志愿者。

这类研究主要限于特定目的药代动力学研究动力学研究，一般涉及非常有限的暴露人数一般涉及非常有限的暴露人数，给药时间给药时间有限有限（多为单次给药多为单次给药），采用较低的起始剂量采用较低的起始剂量，没有治疗没有治疗的意图的意图,并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性并且在有充分的临床前数据支持、严格的安全性监测条件下进行。

监测条件下进行。

一些非细胞毒类药物因为毒性较轻一些非细胞毒类药物因为毒性较轻，在相对低的在相对低的剂量下剂量下，可能不会对受试者产生明显毒性可能不会对受试者产生明显毒性，基于临床基于临床前资料对耐受性和毒理学的结果前资料对耐受性和毒理学的结果，以及对其药理学作以及对其药理学作用的估计用的估计，如试验药物有良好的安全范围如试验药物有良好的安全范围，其不良反其不良反应易于监测和控制应易于监测和控制，没有遗传毒性没有遗传毒性、生殖毒性生殖毒性；期期临床研究临床研究，选择健康志愿者进行也是可行的。

健康受选择健康志愿者进行也是可行的。

健康受试者干扰因素少试者干扰因素少，能准确反映药物的特点能准确反映药物的特点，且易于观且易于观察和评估察和评估，显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便显然比在晚期肿瘤患者中实施起来要方便得多得多，可以更有效地确定药物的特点。

可以更有效地确定药物的特点。

期一般采用多阶段设计期一般采用多阶段设计，其优点在于其优点在于：

多阶段多阶段设计有明确的早期终止研究的准则设计有明确的早期终止研究的准则，当试验药的有效当试验药的有效率较低时率较低时，可以在早期终止研究可以在早期终止研究，避免更多的受试者避免更多的受试者接受无效的治疗。

多阶段试验中接受无效的治疗。

多阶段试验中，无论是否早期终止无论是否早期终止试验试验，都可能犯错误都可能犯错误：

继续研究时可能犯第一类错误继续研究时可能犯第一类错误（或称假阳性或称假阳性，误将无效药物当作有效误将无效药物当作有效，继续研究时才继续研究时才发现其无效发现其无效），早期终止时可能犯第二类错误早期终止时可能犯第二类错误（或假阴或假阴性性，误将有效药物认为无效而将其放弃误将有效药物认为无效而将其放弃）。

假阴性是更假阴性是更为严重的错误为严重的错误，一旦否决一旦否决，该药将通常无进一步机会该药将通常无进一步机会显示其作用显示其作用，所以多数设计都致力于减少假阴性结果所以多数设计都致力于减少假阴性结果的可能性。

的可能性。

二阶段设计二阶段设计（twostagedesign）（twostagedesign）是肿瘤新药是肿瘤新药期临期临床试验中应用比较广泛的一种设计。

记第一、二阶段床试验中应用比较广泛的一种设计。

记第一、二阶段的样本含量为的样本含量为n1n1、n2n2，总样本含量总样本含量N=n1+n2N=n1+n2，第第一、第二阶段相应的临界值分别为一、第二阶段相应的临界值分别为r1r1、r2r2。

二阶段设。

二阶段设计的基本思路为计的基本思路为：

如果第一阶段如果第一阶段n1n1例病人中如有例病人中如有r1r1例例或更少的病人对试验药有效或更少的病人对试验药有效，则终止研究则终止研究；否则否则，另另外外n2n2例病