关于胰岛素研发的PPT一.pptx

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胰岛素的研发胰岛素的研发内容胰岛素的结构差异与临床优势231胰岛素的历史胰岛素的历史胰岛素的药物动力学诺和诺德：

质量的保证、一体化的服务23生产工艺的差异与临床优势胰岛素的发现证实胰腺损伤可导致糖尿病ThomasCanley（英）1788年年发现胰腺内具有分泌功能的细胞团Langerhans（德）1869年年证实胰腺细胞团产生降血糖物质Vonmering和Minkowski（德）1889-1893年年将胰腺细胞团命名为胰岛EdouardLaguesse（法）1893年年将胰岛分泌的降糖物质命名为胰岛素JeandeMeyer（比利时）1909年年JamesBCollip（化学家）FrederickG.Banting（医生）获1923年诺贝尔医学奖ChariesHBest（学生助理）J.J.RMacleod（生理学家）获1923年诺贝尔生理学奖1921年从狗的胰脏提取了胰岛素并用于临床胰岛素的诞生胰岛素的诞生为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出的杰出贡献将班廷（Banting）医生的生日（11月14日）定为世界糖尿病日胰岛素初次在临床使用胰岛素治疗后胰岛素治疗后胰岛素治疗前胰岛素治疗前1922年1月1日，Banting和Best给14岁的糖尿病病人注射了胰腺提取物，使患者血糖下降至正常水平另一位糖尿病儿童则因之活至76岁胰岛素正式使用于临床胰岛素发展历程胰岛素发展历程1923动物胰岛素动物胰岛素1920193019401950196019701980199020001973单组分胰岛素单组分胰岛素1978人胰岛素人胰岛素1996胰岛素类似物胰岛素类似物1946NPH胰岛素胰岛素1953长效胰岛素长效胰岛素未来胰岛素未来胰岛素胰岛素的结构差异与临床优势231胰岛素的历史胰岛素的药物动力学胰岛素的药物动力学诺和诺德：

质量的保证、一体化的服务23生产工艺的差异与临床优势内内容容胰岛素胰岛素（mu/l）802508162408864时钟时间（小时）时钟时间（小时）进餐进餐葡萄糖葡萄糖胰岛素葡萄糖正常的胰岛素分泌与血糖水平的正常的胰岛素分泌与血糖水平的关系关系正常人胰腺分泌的胰岛素首先作用于肝脏胰岛素葡萄糖摄取肝糖产生脂肪沉积葡萄糖摄取肝脏是胰岛素作用的首要靶器官肝脏是胰岛素作用的首要靶器官靶细胞组织储库降解循环胰岛素溶解解聚扩散抗体结合自由胰岛素吸收分布作用给药饮食运动反调节降解肾脏排泄（1%）l肌肉及脂肪10%-20%l肾脏10%-20%l肝脏60%-80%清除细胞胰岛素制剂生物作用外源性人胰岛素的代谢情况外源性人胰岛素的代谢情况影响吸收的主要因素：

影响吸收的主要因素：

胰岛素的交联状态胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间胰岛素的种类、浓度、容量胰岛素剂量大，即容量大，则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长注射部位毛细血管密度、胰岛素的通透性10-310-410-510-8六聚体二聚体单体Zn2+血液克分子浓度解聚扩散毛细血管膜短效人胰岛素的吸收动力学短效人胰岛素的吸收动力学806040200024681012血浆自由胰岛素（mu/l）胰岛素注射或食物摄取后的时间（小时）1型糖尿病，胰岛素皮下注射后的整体轮廓非糖尿病范围（均值1SD）皮下皮下给药短效人胰岛素：

给药短效人胰岛素：

血浆胰岛素轮廓呈非正常生理状态血浆胰岛素轮廓呈非正常生理状态餐后即时胰岛素水平不够高；餐后晚些时间内胰岛素回落慢，导致水平过高通过一些合乎逻辑的策略（如胰岛素类似物），在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正皮下注射短效人胰岛素与进餐之间的重要时间间隔l当食物被摄入时，胰岛素达峰时间与血糖升高同步非常重要，因此注射时间尤为关键l在进餐前30-60分钟注射短效人胰岛素，餐后血糖的漂移将会降低l进餐即刻注射速效胰岛素类似物与餐前30分钟注射短效人胰岛素制剂可以获得相似甚至更好的血糖控制l胰岛素的吸收在不同部位是不同的腹部最快、腿部最慢、臂部中l不同种类胰岛素注射部位也应不同短效的应注射在吸收快的部位长效的可注射在吸收慢些的部位*腹部臂腿100908070605040300306090120135初始记录的百分率125I胰岛素注射胰岛素注射注册后时间（分钟）吸收的变异性吸收的变异性胰岛素抗体的作用具有循环胰岛素储库的作用理论上，可能激发无法预料的低血糖的发生，但机率小胰岛素从血浆中的消失健康人：

血浆中胰岛素寿命3-5分钟病理状态会影响胰岛素的清除率：

如肝病、尿毒症等降解及排泄介导胰岛素降解的主要器官：

肝脏（60%-80%）、肾脏（10-20%）、外周组织胰岛素清除：

肝脏通过受体介导、肾脏通过肾小球及受体介导循环中的胰岛素动力学循环中的胰岛素动力学内源胰岛素首要靶器官是肝脏内源胰岛素首要靶器官是肝脏皮下注射后人胰岛素的交联状态，即从胰岛素六聚体充分稀皮下注射后人胰岛素的交联状态，即从胰岛素六聚体充分稀释、解聚成较小单位所需的时间，是影响胰岛素吸收的主要释、解聚成较小单位所需的时间，是影响胰岛素吸收的主要因素因素人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，人胰岛素注射剂量大则六聚体稀释、解聚所需的时间延长，使得胰岛素作用时间延长使得胰岛素作用时间延长皮下注射短效人胰岛素，胰岛素水平呈非正常生理性水平，皮下注射短效人胰岛素，胰岛素水平呈非正常生理性水平，通过一些合乎逻辑的策略，在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素通过一些合乎逻辑的策略，在某些范围内，不恰当的血浆胰岛素整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正整体轮廓及很大的变异性可以得到纠正不同注射部位胰岛素吸收速率不同不同注射部位胰岛素吸收速率不同小结小结胰岛素的结构差异与临床优势胰岛素的结构差异与临床优势231胰岛素的历史胰岛素的药物动力学诺和诺德：

质量的保证、一体化的服务23生产工艺的差异与临床优势内内容容胰岛素的三维结构胰岛素六聚体的三维结构图胰岛素六聚体的三维结构图用用XX线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体线衍射法测出猪胰岛素晶体的立体结构为结构为（中国，中国，1971）1971）：

六个胰岛素分：

六个胰岛素分子和两个锌离子的胰岛素六聚体子和两个锌离子的胰岛素六聚体两个胰岛素分子形成二聚体，三个二两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体围绕着三重轴形成对称排列的六聚体聚体作为胰岛素的储存形式，在胰岛素作为胰岛素的储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用的过程释放入血液被利用的过程基因重组胰岛素基因重组胰岛素胰岛素净化胰岛素净化人胰岛素人胰岛素动物胰岛素动物胰岛素胰岛素发展史上的第一次革命胰岛素发展史上的第一次革命长效胰岛素长效胰岛素获得生产资格获得生产资格解决免疫原性问题解决免疫原性问题人胰岛素的产生，降低了免疫源性胰岛素的两个肽链分别为21个氨基酸组成的A链和30个氨基酸组成的B链，氨基酸排列有种属差异人胰岛素的一级结构人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物类似物类似物解决模拟生理的问题胰岛素发展史上的第二次革命胰岛素发展史上的第二次革命基因重组胰岛素基因重组胰岛素胰岛素净化胰岛素净化长效胰岛素长效胰岛素获得生产资格获得生产资格生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式短效人胰岛素起效慢，峰值延迟，短效人胰岛素起效慢，峰值延迟，造成：

需提前造成：

需提前3030分钟注射、餐后血分钟注射、餐后血糖控制欠佳、下一餐前低血糖糖控制欠佳、下一餐前低血糖短效人胰岛素短效人胰岛素中效人胰岛素（中效人胰岛素（NPH）体内变异性大，）体内变异性大，有峰值，有峰值，造成：

容易出现低血糖造成：

容易出现低血糖NPH生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式:

餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值基础胰岛素基础胰岛素目前人胰岛素制剂目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌不能很好模拟生理性胰岛素分泌预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛预混人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌，但它具有短效人及中效人素分泌，但它具有短效人及中效人胰岛素的不足胰岛素的不足预混人胰岛素预混人胰岛素30RKaarsholmandLudvigsen.Receptor1995;5:

18sA-chainB-chainA1B1A21B30sssssLightblue:

residuespreservedinnaturally-occurringinsulinsRed:

residuesinvolvedinreceptorbinding胰岛素分子修饰位点胰岛素分子修饰位点地特胰岛素去掉了地特胰岛素去掉了B30B30的的ThrThr，在，在B29B29连接了连接了酰化的十四烷酸酰化的十四烷酸甘精胰岛素甘精胰岛素BB链末端增加链末端增加22个个ArgArg，A21A21位置位置GlyGly取代取代AspAsp门冬胰岛素门冬胰岛素（诺和锐诺和锐）是）是AspAsp替代替代B28B28的的ProPro，使得分子间的聚合力降低，使得分子间的聚合力降低ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysArgArgGlyB30Thr十四烷酸十四烷酸赖脯胰岛素赖脯胰岛素ProPro和和LysLys相互换位而成相互换位而成AspKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:

1-8.胰岛素类似物的化学结构胰岛素类似物的化学结构基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物不同的胰岛素类似物不同的胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物门冬胰岛素门冬胰岛素（诺和锐诺和锐）解离迅速解离迅速诺和锐产品说明书诺和灵R产品说明书常规人胰岛素常规人胰岛素诺和锐诺和锐（门冬胰岛素）门冬胰岛素）达峰时间达峰时间:

4060:

4060分钟分钟皮下组织皮下组织达峰时间达峰时间:

90150:

90150分钟分钟毛细血管壁毛细血管壁六聚体二聚体单体诺和锐与人胰岛素：

药代学与药效学血血浆浆胰胰岛岛素素（pmol/L）5004003000100200500100501502503504501502002503003504004505005506005004003000100200500600700100150200250300350400450500550600葡萄糖输注率（葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）时间（分钟）诺和锐诺和锐人胰岛素人胰岛素MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:

1501-6诺和锐高峰出现时间是在注射后5060分钟，能够更好地控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率不同的胰岛素类似物基础胰岛素类似物基础胰岛素类似物速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物理想的基础胰岛素治疗应该模拟生理性基础胰岛素的分泌长效、平稳，作用持续24小时，无峰值效应能够安全有效降低空腹血糖，尽量减小血糖波动促有丝分裂能力和遗传毒性必须至少与人胰岛素一样有丝分裂有丝分裂：

是真核细胞分裂产生体细胞的过程；细胞通过该是真核细胞分裂产生体细胞的过程；细胞通过该方式进行细胞增殖方式进行细胞增殖遗传毒性：

是由化学物和辐射线等造成的，均为遗传毒性：

是由化学物和辐射线等造成的，均为DNADNA损伤所损伤所致的一种突变，包括基因突变和染色体畸变致的一种突变，包括基因突变和染色体畸变分子安全性低血糖的风险必须等于或低于人胰岛素代谢安全性胰岛素安全性包括的主要内容胰岛素安全性包括的主要