6糖盐水类注射液变更技术要求-许庆锐.ppt

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糖盐水类注射液糖盐水类注射液变更技术要求变更技术要求20132013年年11月月？

什么是糖盐水类注射液什么是糖盐水类注射液？

会涉及哪些变更会涉及哪些变更？

该怎么做该怎么做-相关法规文件-国内的基本情况-审评的基本思路与要点2主要内容糖盐水的定义及涉及的补充申请（国家局审批）涉及的相关法规文件现阶段糖盐水审评的基本情况糖盐水的审评基本思路与要点常见问题分析及建议审评报告的讲解糖盐水的定义及涉及的补充申请1、糖盐水类注射液主要包括灭菌注射用水、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液和氯化钠注射液这四类品种。

2、涉及的变更事项有（国家局审批）：

ll变更药品规格变更药品规格ll改变影响药品质量的生产工艺改变影响药品质量的生产工艺ll变更直接接触药品的包装材料或者容器变更直接接触药品的包装材料或者容器涉及的相关法规文件药品注册管理办法局第28号令关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监（国食药监注注2008720087号）号）关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜（CDECDE电子刊物电子刊物628628模板）模板）糖盐水品种近期处理原则（修订稿）（CDE2012CDE2012年年55月月2828日最新）日最新）现阶段糖盐水审评的基本情况已批准上市的化学药共计约已批准上市的化学药共计约12.2万个批准文号万个批准文号糖盐水类注射液品种数量约占糖盐水类注射液品种数量约占10%现阶段糖盐水审评的基本情况灭菌注射用水有灭菌注射用水有783个，葡萄糖注射液有个，葡萄糖注射液有3953个，个，葡萄糖氯化钠注射液有葡萄糖氯化钠注射液有1147个，氯化钠注射液有个，氯化钠注射液有5073个个现阶段糖盐水审评的基本情况2011年年10月至月至2012年年8月月审评了审评了729个糖盐水类注射液补充申请个糖盐水类注射液补充申请现阶段糖盐水审评的基本情况2011年年10月至月至2012年年8月不批准合计月不批准合计273个个品种类别品种类别变更药变更药品规格品规格改变影响药品质改变影响药品质量的生产工艺量的生产工艺变更直接接触变更直接接触药品的包装材药品的包装材料或者容器料或者容器合计合计氯化钠注射液氯化钠注射液1818151533336666葡萄糖注射液葡萄糖注射液9927278181123123葡萄糖氯化钠葡萄糖氯化钠注射液注射液66151557577878灭菌注射用水灭菌注射用水33330066合计合计36366060177177273273糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格处方描述处方描述生产工艺制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制原辅料的质量控制直接接触药品的包装直接接触药品的包装稳定性稳定性糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格产品规格产品规格国家局国家局国家局国家局20042004年年年年77月月月月2626日发布的日发布的日发布的日发布的关于加强药品规格关于加强药品规格关于加强药品规格关于加强药品规格和包装规格管理的通知和包装规格管理的通知和包装规格管理的通知和包装规格管理的通知（食药监注函食药监注函食药监注函食药监注函（2004）91（2004）91号号号号）装量规格装量规格装量规格装量规格：

大输液一般不受理：

大输液一般不受理50ml50ml、100ml100ml、250ml250ml、500ml500ml以外的其他规格，水针一般不受理以外的其他规格，水针一般不受理1ml1ml、2ml2ml、5ml5ml、10ml10ml、20ml20ml以外的其他规格；以外的其他规格；500ml500ml以上规格，应为收入中以上规格，应为收入中国药典或已上市的规格；若为从未上市的新装量规格，应提国药典或已上市的规格；若为从未上市的新装量规格，应提供合理依据，否则不予批准。

供合理依据，否则不予批准。

浓度规格浓度规格浓度规格浓度规格：

应为收入中国药典或已上市的浓度规格；若为从：

应为收入中国药典或已上市的浓度规格；若为从未上市的新浓度规格，应提供合理依据，否则不予批准。

未上市的新浓度规格，应提供合理依据，否则不予批准。

本品处方由葡萄糖和注射用水组葡萄糖注射液：

本品处方由葡萄糖和注射用水组成，成，pHpH调节剂盐酸和调节剂盐酸和/或氢氧化钠以及活性炭等或氢氧化钠以及活性炭等工艺中使用的辅料也应列入处方。

还可能会做充工艺中使用的辅料也应列入处方。

还可能会做充氮处理，氮气也可列入处方中。

氮处理，氮气也可列入处方中。

除去上述情况外，如果添加其他辅料，不予认可。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格处方描述处方描述生产工艺制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制原辅料的质量控制直接接触药品的包装直接接触药品的包装稳定性稳定性糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺生产工艺-灭菌工艺灭菌工艺生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产工艺的描述应详细具体，应包括工艺步骤的概括介绍、生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数。

生产流程图、生产设备信息、关键工艺及参数。

应包含活性炭吸附热原的操作步骤，活性炭用量应有研究应包含活性炭吸附热原的操作步骤，活性炭用量应有研究资料支持，且应在常规用量之内。

资料支持，且应在常规用量之内。

本品的灭菌工艺的本品的灭菌工艺的F0F0应不小于应不小于88；残存概率法残存概率法残存概率法残存概率法（8F012）（8F012）的灭菌工艺，的灭菌工艺，的灭菌工艺，的灭菌工艺，应提供对微生物负荷应提供对微生物负荷进行监测等的工艺研究资料；进行监测等的工艺研究资料；过度杀灭的灭菌工艺过度杀灭的灭菌工艺过度杀灭的灭菌工艺过度杀灭的灭菌工艺，可不要求对微生物负荷进行监测。

可不要求对微生物负荷进行监测。

如果存在过量投料，应有合理依据。

批生产记录中的工艺流程应与申报的工艺流程一致。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺-过度杀灭法过度杀灭法过度杀灭法过度杀灭法（F012F012）11、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。

、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。

11）热分布：

应提供空载热分布和满载热分布的试验报告。

）热分布：

应提供空载热分布和满载热分布的试验报告。

在进行满载热分布时，采用其他水溶液代替实际产品是可以接受的。

试验包括多个规格时，可采用括号法以合理减少试验次数。

22）热穿透：

应提供最大和最小装载条件下的热穿透试验。

）热穿透：

应提供最大和最小装载条件下的热穿透试验。

多种装量规格的产品，应至少分别进行最小和最大装量规格产品的热穿透试验。

如果使用其他产品热穿透试验资料支持此次申请，那么该产品与此次申请产品相比应满足以下条件：

药液性质基本一致、灭菌工艺与已验证品种相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包括包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致，以证明它们之间没有热穿透差异。

22、未提供任何灭菌工艺验证研究资料或提供的热分布和热穿透研究资、未提供任何灭菌工艺验证研究资料或提供的热分布和热穿透研究资料不符合条件的，审评不予认可。

料不符合条件的，审评不予认可。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）生产工艺-残存概率法残存概率法残存概率法残存概率法（8F08F01212）关键的工艺风险控制点：

关键的工艺风险控制点：

1、灭菌前微生物污染水平的监测：

每100ml药液中污染菌不超过100CFU。

污染菌的耐热性不影响规定的无菌保证水平。

2、提供滤液至灭菌前的最长放置时间、滤膜或滤芯的使用期限和完整性的检查情况等资料。

灭菌工艺验证：

11、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。

、提供了灭菌工艺验证研究资料并且符合条件的，审评认可。

11）热分布；）热分布；22）热穿透；）热穿透；3）微生物挑战试验：

）微生物挑战试验：

若热穿透试验证明不同位置的产品间、不同装载量间、不同装量规格间的热穿透特性有显著差别，应至少选择灭菌F0值最低的位置、装载量和装载规格（即最差条件）进行微生物挑战试验。

2、对于变更灭菌工艺、更换不同灭菌原理的灭菌柜、改变灭菌车装载、对于变更灭菌工艺、更换不同灭菌原理的灭菌柜、改变灭菌车装载方式等可能影响产品无菌保证水平的工艺变更，要求同上。

其他工艺变方式等可能影响产品无菌保证水平的工艺变更，要求同上。

其他工艺变更，无需提供灭菌工艺验证资料。

更，无需提供灭菌工艺验证资料。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格处方描述处方描述生产工艺制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制原辅料的质量控制直接接触药品的包装直接接触药品的包装稳定性稳定性糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准不低于现行版中国药典的要求不低于现行版中国药典的要求不低于现行版中国药典的要求不低于现行版中国药典的要求，如果按中国药典，如果按中国药典20052005年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，年版进行检验，缺少渗透压摩尔浓度检查，在省所复核时按中国药典在省所复核时按中国药典20102010年版检验合格的情年版检验合格的情况下，一般也予以认可。

况下，一般也予以认可。

本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注本品执行现行的中国药典标准，原则上不给于注册标准。

册标准。

相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验相同的三批样品，企业自检结果如果与省所检验结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予结果存在显著差异，无合理依据情况下一般不予以认可。

以认可。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格处方描述处方描述生产工艺制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制原辅料的质量控制直接接触药品的包装直接接触药品的包装稳定性稳定性糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）原辅料的质量控制原辅料的质量控制合法来源证明文件合法来源证明文件应包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。

辅料的信息应全面，供备案。

糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）产品规格产品规格处方描述处方描述生产工艺制剂的质量研究和质量标准制剂的质量研究和质量标准原辅料的质量控制原辅料的质量控制直接接触药品的包装直接接触药品的包装稳定性稳定性糖盐水的审评基本思路与要点（以葡萄糖注射液变更为例）（以葡萄糖注射液变更为例）直接接触药品的包装直接接触药品的包装直接接触药品的包装直接接触药品的包装直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供所有的直接接触药品的容器密封系统和包装组件应提供所有的药品包装材料和容器注册证药品包装材料和容器注册证药品包装材料和容器注册证药品包装材料和容器注册证或者或者或者或者进口包装材

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