17抗帕金森.ppt

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第十七章第十七章治疗中枢神经系统治疗中枢神经系统退行性疾病药退行性疾病药是一组疾病的总称。

共同特征是慢性是一组疾病的总称。

共同特征是慢性进行进行性性中枢神经组织中枢神经组织退行性变性退行性变性。

包括：

。

包括：

n帕金森病帕金森病（ParkinsonsDisease,PD）-震颤麻痹震颤麻痹n阿尔阿尔茨海默病茨海默病（AlzheimersDisease,AD）-原发性痴呆原发性痴呆n亨廷顿病（舞蹈病亨廷顿病（舞蹈病）（）（Huntingtondisease,HD）n肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophiclateralsclerosis,ALS）中枢神经系统退行性疾病概述中枢神经系统退行性疾病概述知识扩展病因病机病因病机病因病机病因病机o兴奋毒性学说：

兴奋毒性学说：

n兴兴奋奋性性神神经经递递质质如如谷谷氨氨酸酸释释放放激激动动AMPA、NMDA和和mGLuR及及通通过过膜膜去去极极化化激激活活电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道，使使钙钙大量内流导致细胞钙超载，导致神经元选择性损伤。

大量内流导致细胞钙超载，导致神经元选择性损伤。

o细胞凋亡学说：

细胞凋亡学说：

n特特殊殊生生长长因因子子缺缺乏乏导导致致基基因因转转录录改改变变和和凋凋亡亡蛋蛋白白激激活活诱诱发细胞凋亡。

发细胞凋亡。

o氧化应激学说：

氧化应激学说：

n线线粒粒体体氧氧化化磷磷酸酸化化过过程程产产生生的的氧氧自自由由基基过过多多或或清清除除氧氧自自由由基基功功能能减减退退导导致致失失衡衡，氧氧自自由由基基攻攻击击关关键键酶酶、膜膜类类脂脂和和DNA，导致细胞死亡。

，导致细胞死亡。

第一节第一节抗帕金森病药抗帕金森病药o帕金森病帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）又称震颤麻痹又称震颤麻痹（paralysisagitans）o主要表现为进行性主要表现为进行性锥体外系锥体外系功能障碍。

功能障碍。

该病名称的由来该病名称的由来o1817年年由由英英国国医医生生JamesParkinson（1755-1824）在在其其发发表表的的文文章章ESSAYONTHESHAKINGPALSY中描述的中描述的。

o医医生生对对找找不不到到明明确确病病因因的的称称为为原原发发性性帕帕金金森森病病，否否则则为为继继发发性性帕帕金金森森综综合合征征（动动脉脉硬硬化化性性、脑脑炎后遗症性、化学药物中毒性）。

炎后遗症性、化学药物中毒性）。

o原原发发性性PD好好发发于于5060岁岁，男男多多于于女女。

随随着着社社会老龄化，呈上升趋势。

会老龄化，呈上升趋势。

典型症状典型症状o静止性震颤静止性震颤o肌肉强直肌肉强直o进行性运动徐缓：

启动缓慢，停止困难进行性运动徐缓：

启动缓慢，停止困难o共济失调共济失调o此外此外尚有知觉、识别、记忆障碍、痴呆等。

尚有知觉、识别、记忆障碍、痴呆等。

按病因分类：

按病因分类：

o原发性：

原发性：

帕金森病帕金森病o继发性：

继发性：

帕金森综合症帕金森综合症n血管源性（腔隙性脑梗塞、血管源性（腔隙性脑梗塞、动脉硬化、脑出血动脉硬化、脑出血）n脑炎后遗症脑炎后遗症n化学药物毒物化学药物毒物（氟桂嗪、奋乃静、利血平、（氟桂嗪、奋乃静、利血平、CO、甲醇等）、甲醇等）n代谢性（基底节钙化、肝脑变性）代谢性（基底节钙化、肝脑变性）n肿瘤（基底节区肿瘤）肿瘤（基底节区肿瘤）PD的病因和病机的病因和病机多巴胺学说多巴胺学说o现现认认为为帕帕金金森森病病是是因因黑黑质质-纹纹状状体体多多巴巴胺胺能能神神经经通通路路神神经经元元退退行行性性变变，导导致致纹纹状状体体内内缺缺乏乏多多巴巴胺胺所所致。

致。

黑质黑质纹状体纹状体尾状核尾状核壳核壳核黑质黑质黑质黑质1-DA1-DA1-DA1-DA能神经元能神经元能神经元能神经元2-ACh2-ACh2-ACh2-ACh能神经元能神经元能神经元能神经元3-3-3-3-尾壳核神经元尾壳核神经元尾壳核神经元尾壳核神经元4-4-4-4-脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元脊髓前角运动神经元纹状体纹状体纹状体纹状体多巴胺学说：

多巴胺学说：

黑黑质质中中的的多多巴巴胺胺能能神神经经元元发发出出上上行行纤纤维维到到达达纹纹状状体体，与与纹纹状状体体神神经经元元形形成成突突触触，并并释释放放DADA（抑抑制制性性递递质质）；同同时时纹纹状状体体内内存存在在AChACh能能神神经经元元释释放放AChACh（兴兴奋奋性性递递质质）。

正正常常时时二二者者处处于于平平衡衡，共共同同调调节节运运动动神经功能。

神经功能。

PDPD病病患患者者黑黑质质病病变变，DADA合合成成释释放放减减少少，使使AChACh能能神神经经功功能能相相对对增增强强，因因此此出出现现肌肌张张力力增增高的症状。

高的症状。

尾核壳核多巴胺受体亚型分布D1类受体D1纹状体、新皮质D5海马、下丘脑D2类受体D2纹状体、黑质致密部、垂体D3嗅结节、伏隔核、下丘脑D4额叶皮质、髓质、中脑支持多巴胺学说的证据支持多巴胺学说的证据1.死死于于PD的的患患者者，纹纹状状体体中中DA含含量量仅仅为为正正常常人人的的5%10%。

2.提提高高脑脑内内DA含含量量或或应应用用DA受受体体激激动动剂剂，可可显显著缓解著缓解PD症状。

症状。

3.耗耗竭竭中中枢枢DA或或阻阻断断DA-R，或或用用神神经经毒毒素素选选择择性性地地破破坏坏黑黑质质DA能能神神经经元元，或或长长期期使使用用DA受受体拮抗药，均能诱发本病。

体拮抗药，均能诱发本病。

4.胆碱受体阻断药可以缓解本病症状。

胆碱受体阻断药可以缓解本病症状。

1、外因作用、外因作用-毒物接触学说毒物接触学说近近年年来来认认为为PD与与接接触触一一种种1-甲甲-4-苯苯-四四氢氢吡吡啶啶（MPTP）物物质质有有关关，该该物物质质是是有有机机合合成成中中一一种种常常用用的的化化学学原原料料。

用用这这种种物物质质可可复复制制出出灵灵长长类类动动物物（猴猴）的的震震颤颤麻麻痹痹病病理模型。

理模型。

MPTPMPP+（有神经毒性）（有神经毒性）DA能神经元变性坏死能神经元变性坏死MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂有关有关PD病因的研究进展（了解）病因的研究进展（了解）2、内因变化、内因变化（氧化应激说）（氧化应激说）o正正常常时时，脑脑内内递递质质（DA、NA等等）通通过过MAO氧氧化化、脱脱胺胺产产生生的的过过氧氧化化氢氢（H2O2）通通过过过过氧氧化化氢氢酶酶和和过过氧氧化化物酶物酶来清除。

来清除。

o氧氧化化应应激激时时，DA多多途途径径氧氧化化代代谢谢，产产生生大大量量的的H2O2和和超超氧氧阴阴离离子子，在在黑黑质质部部位位Fe2+催催化化下下生生成成毒毒性性更更大大的的羟自由基羟自由基。

o老老年年人人这这两两种种酶酶的的含含量量、活活性性减减少少（PD病病人人此此二二酶酶更更少），无法清除自由基。

少），无法清除自由基。

o自自由由基基通通过过氧氧化化神神经经细细胞胞膜膜类类脂脂，破破坏坏DA神神经经元元膜膜功能或直接破坏功能或直接破坏DNA，最终导致神经元变性坏死。

，最终导致神经元变性坏死。

有关有关PD病因的研究进展（了解）病因的研究进展（了解）3、医源性、医源性PD病人长期大量应用病人长期大量应用左旋多巴左旋多巴，脑，脑内内DA增加。

增加。

DAO2-/OH加重震颤麻痹症状加重震颤麻痹症状MAO-B有关有关PD病因的研究进展（了解）病因的研究进展（了解）治疗思路治疗思路11、根据多巴胺学说、根据多巴胺学说p拟多巴胺药物拟多巴胺药物p中枢胆碱受体阻断药中枢胆碱受体阻断药22、根据氧化应激学说、根据氧化应激学说p即即采采用用MAO-BMAO-B抑抑制制剂剂和和维维生生素素EE等等抗抗氧氧化化药药物物治治疗疗早早期期PDPD作作为为首首选选方方案案，以以保保护护神神经经细细胞胞，延延缓缓PDPD病病变变进进程程；在在病病人人病病情情许许可可的的前前题题下下，应应尽尽量量延延缓缓使使用用左左旋旋多巴的时间。

多巴的时间。

p或或者者采采用用MAO-BMAO-B抑抑制制剂剂、VitEVitE与与左左旋旋多多巴巴合合用用以以减减少左旋多巴的用量少左旋多巴的用量33、其他：

胚胎干细胞移植、基因治疗等、其他：

胚胎干细胞移植、基因治疗等治疗治疗PD的药物分类的药物分类p抗胆碱药抗胆碱药（苯海索、苯扎托品）（苯海索、苯扎托品）p拟多巴胺类药物拟多巴胺类药物n多巴胺的前体药多巴胺的前体药（左旋多巴）（左旋多巴）n左旋多巴增效药左旋多巴增效药nAADCAADC抑制药抑制药（卡比多巴）（卡比多巴）nMAO-BMAO-B抑制剂（抑制剂（司来吉兰司来吉兰）nCOMTCOMT抑制药抑制药（硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋）n多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药（溴隐亭溴隐亭、培高利特、阿朴吗啡）、培高利特、阿朴吗啡）n促多巴胺释放药促多巴胺释放药（金刚烷胺金刚烷胺）左旋多巴左旋多巴【体内过程体内过程】n吸吸收收：

口口服服后后主主要要在在小小肠肠经经主主动动转转运运系系统统而而迅迅速速吸吸收收，食食物物可可影影响响吸吸收收。

进进入入中中枢枢的的量量不到不到1%。

n代代谢谢：

99%在在外外周周经经L-芳芳香香族族氨氨基基酸酸脱脱羧羧酶酶脱脱羧羧后后换换化化为为DA，不不能能进进入入中中枢枢，也也是是引引起不良反应的主要原因。

起不良反应的主要原因。

n若若与与外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂（卡卡比比多多巴巴）合合用用，可可增增效效并并减减少少不不良良反反应应，还还可可减减少少左左旋旋多巴的用量。

多巴的用量。

【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】L-dopa为为DA的前体药，本无药理活性的前体药，本无药理活性n在在脑脑内内转转化化为为DA后后补补充充了了纹纹状状体体中中DA的的不不足足（被被残残存存的的神神经经元元利利用用，或或在在细细胞胞外外转转化化为多巴胺后进入突触间隙）为多巴胺后进入突触间隙）n提提高高中中枢枢DA神神经经功功能能，抑抑制制胆胆碱碱能能神神经经功功能，产生抗震颤麻痹的作用。

能，产生抗震颤麻痹的作用。

左旋多巴左旋多巴【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】1、治疗、治疗PDn广广泛泛用用于于各各型型PD，吩吩噻噻嗪嗪类类抗抗精精神神病病药药所所致致帕帕金金森综合症无效。

特点：

森综合症无效。

特点：

n显显效效慢慢，2-3周周体体征征改改善善，1-6个个月月后后疗疗效效最最强强，最最初初疗疗效效与与疗疗程程有有关关，35年年后后疗疗效效下下降降（病病程程进进展展、受受体体下下调调等等有有关关），出出现现症症状状波波动动，最最后后发发展展为药效消失。

为药效消失。

n年轻、轻症者疗效好年轻、轻症者疗效好n对对肌肌肉肉僵僵直直及及运运动动困困难难疗疗效效较较好好，对对肌肌肉肉震震颤颤症症状状疗效差，对痴呆症状无效。

疗效差，对痴呆症状无效。

左旋多巴左旋多巴n肝肝昏昏迷迷病病人人，由由于于肝肝功功能能障障碍碍，血血中中苯苯乙乙胺胺、酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶作作用用生生成成苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙醇醇胺胺（鱆鱆胺胺）属属于于伪伪递递质质，加加重重患者意识障碍。

患者意识障碍。

nL-DA在在脑脑内内可可转转化化为为去去甲甲肾肾上上腺腺素素，取取代代伪伪递递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。

质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。

22、肝昏迷催醒、肝昏迷催醒左旋多巴左旋多巴【早期不良反应早期不良反应】多是由于多是由于L-DOPA在外周生成在外周生成DA所致。

所致。

o胃胃肠肠道道反反应应厌厌食食、恶恶心心、呕呕吐吐、腹腹部部不不适适。

是是由由于于DA兴兴奋奋延延脑脑催催吐吐化化学学感感受受区区D2受受体体所所致致（多多潘潘立立酮酮对对抗抗）。

继继续续治治疗疗，由由于于产产生生耐耐受受性性，胃肠道反应可减轻。

合用卡比多巴后减少。

胃肠道反应可减轻。

合用卡比多巴后减少。

o心心血血管管反反应应30%可可出出现现体体位位性性低低血血压压（DA扩扩张张血血管管，