GLP-1作用机制.ppt

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22型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点肠促胰素及其在肠促胰素及其在22型糖尿病治疗中的作用型糖尿病治疗中的作用内容提要内容提要22型糖尿病治疗的现状与挑战型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素概述GLP-1及其作用机制AdaptedfromBuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:

14271483;BuchananTAClinTher2003;25（supplB）:

B32B46;PowersAC.In:

HarrisonsPrinciplesofInternalMedicine.16thed.NewYork:

McGraw-Hill,2005:

21522180;RhodesCJScience2005;307:

380384.22型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰岛素不足素不足糖输出过多糖输出过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗（葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少）胰腺胰腺肌肉和脂肪肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少细胞细胞产生过多胰高糖素细胞细胞产生胰岛素减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常22型糖尿病现有治疗选择型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3（Suppl1）:

S24-40未解决未解决未解决未解决二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类胰岛素、磺脲类胰岛素、磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂成人成人2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c达标的比例不足达标的比例不足50%NHANES=美国人群的一项全国健康营养检查调查.SaydahSHetal.JAMA.2004;291:

335342.HbA1c水平7%血压130/80mmHg总胆固醇200mg/dl三项均达标心血管危险因素44.329.033.95.237.035.848.27.30102030405060成人（%）NHANESIII（19881994）（n=1204）NHANES19992000（n=370）美国人群美国人群中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c达标率达标率中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2779例DiabCareStudy2006,Dataonfile潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:

420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%7.5%达标率（%）25%35%010%20%30%40%50%6.5%7.5%40%平均平均HbA1c：

7.6%平均平均HbA1c：

7.7%副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=1282型糖尿病患者GrantRWetal.DiabetesCare.2003;26:

14081412.大部分与不依从相关的常见因素UnitedStatesstudy;Medi-CalclaimsdataJanuary1996throughSeptember1998.Compliancewasdefinedastotaldaysofdrugsupply（measuredbynumberofdosesprescribed）duringthefollow-upperiod;complianceratewascalculatedbydividingthenumberofcompliancedaysbythenumberofdaysinthefollow-upperiod.DaileyGetal.ClinTher.2001;23:

13111320.二甲双胍二甲双胍（n=2,996）磺脲类磺脲类（n=21,987）二甲双胍磺脲类二甲双胍磺脲类联合治疗联合治疗（n=1,354）多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%58%23%8%11%不良反应花费非特异记住药物剂量困难今后的方向今后的方向糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势控制高血糖空腹及餐后高血糖持续改善血糖控制改善改善胰岛素分泌&胰岛素抵抗安全性较低的低血糖风险不增加体重无其它不良反应减少减少大血管/心血管疾病微血管并发症目前的问题目前的问题餐后血糖控制不理想餐后血糖控制不理想体重增加体重增加低血糖风险增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性各种药物各自的局限性细胞功能的进行性丧失细胞功能的进行性丧失GLP-1：

2型糖尿病治疗新选择型糖尿病治疗新选择GLP-1DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3（Suppl1）:

S24-40胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类胰岛素、磺脲类胰岛素、磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂肠促胰素效应肠促胰素效应肠促胰素效应肠促胰素效应:

口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度静脉血糖浓度（mg/dL）时间时间（分钟分钟）C肽肽（nmol/L）2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间（分钟分钟）0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值平均值SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。

葡萄糖输注时间。

NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:

492-498.Copyright1986,TheEndocrineSociety.1986年Nauck和Creutzfeldt等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点NauckM,etal.Diabetologia1986;29:

4652.肠促胰素及肠促胰素效应肠促胰素及肠促胰素效应22型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱020406080胰岛素胰岛素（mU/L）0306090120150180时间时间（min）*0204060800306090120150180时间时间（min）*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*p.05comparedwithrespectivevalueafteroralload.NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:

46-52.ReprintedwithpermissionfromSpringer-Verlag1986.肠促胰素的生理功能肠促胰素的生理功能肠促胰素肠促胰素:

是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:

492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:

2929-2940.GLP-1GLP-1及及GIPGIP的作用的作用肠促胰素：

肠促胰素：

GLP-1GLP-1及及GIPGIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素胰高糖素样肽胰高糖素样肽1（GLP-1）主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:

胰腺细胞和细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（GIP）（亦称抑胃肽）亦称抑胃肽）主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：

主要作用于胰腺细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:

2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:

311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:

2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:

1816-1825.多种因素调节多种因素调节GLP-1GLP-1及及GIPGIP水平水平空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：

血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）降解DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:

2929-2940.*22型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间（min）进餐进餐GLP-1（pmol/L）正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病MeanSE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。

Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:

3717-3723.22型糖尿病中型糖尿病中GLP-1GLP-1较较GIPGIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素胰岛素（pmol/L）2型糖尿病患者型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间时间（min）0306090120150180210025050075010001250150017502000时间时间（min）正常人正常人低剂量低剂量GIP或或GLP-1（7-36酰胺酰胺）高剂量高剂量GIP或或GLP-1（7-36酰胺酰胺）GLP-1（7-36酰胺酰胺）GIP高糖钳夹高糖钳夹MeanSE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:

301-307.两种主要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L细胞细胞（回肠和结肠）K细胞细胞（十二指肠和空肠）2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否食物摄入食物摄入是否延缓胃排空延缓胃排空是否促进促进细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:

2929-2940.在在22型糖尿病的治疗中，型糖尿病的治疗中，GLP-1GLP-1较较GIPGIP更有治疗价值更有治疗价值肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱在