GLP-1作用机制.ppt

1、 2 2型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点肠促胰素及其在肠促胰素及其在2 2型糖尿病治疗中的作用型糖尿病治疗中的作用内容提要内容提要2 2型糖尿病治疗的现状与挑战型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素概述GLP-1及其作用机制Adapted from Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483;Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46;Powers AC.In:Harrisons Principle

2、s of Internal Medicine.16th ed.New York:McGraw-Hill,2005:21522180;Rhodes CJ Science 2005;307:380384.2 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷高血糖高血糖肝脏肝脏 胰胰岛素不足素不足糖输出过多糖输出过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少)胰腺胰腺肌肉和脂肪肌肉和脂肪过多胰高糖素胰岛胰岛胰岛素减少胰岛素减少胰岛素减少细胞细胞产生过多胰高糖素细胞细胞产生胰岛素减少胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸

3、收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常2 2型糖尿病现有治疗选择型糖尿病现有治疗选择DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1):S24-40未解决未解决未解决未解决二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类胰岛素、磺脲类胰岛素、磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂成人成人2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c 达标的比例不足达标的比例不足50%NHANES=美国人群的一项全国健康营养检查调查.Saydah SH et al.JAMA.2004;291:335342.H

4、bA1c 水平7%血压 130/80 mmHg 总胆固醇 200 mg/dl三项均达标心血管危险因素44.329.033.95.237.035.848.27.30102030405060成人（%）NHANES III(19881994)(n=1204)NHANES 19992000(n=370)美国人群美国人群中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 达标率达标率中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家市级中心医院参与分析的患者 2248 例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2779

5、例DiabCare Study 2006,Data on file潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%6.5%7.5%达标率（%）25%35%010%20%30%40%50%6.5%7.5%40%平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍副作用的增加和依从性的降低是治疗的两大潜在障碍美国社区单中心.N=128 2型糖尿病患者Grant RW et al.Diabetes Care.2003;26:14081412.大部分与不依从相关的常见因素

6、United States study;Medi-Cal claims data January 1996 through September 1998.Compliance was defined as total days of drug supply(measured by number of doses prescribed)during the follow-up period;compliance rate was calculated by dividing the number of compliance days by the number of days in the fo

7、llow-up period.Dailey G et al.Clin Ther.2001;23:13111320.二甲双胍二甲双胍(n=2,996)磺脲类磺脲类(n=21,987)二甲双胍磺脲类二甲双胍磺脲类联合治疗联合治疗(n=1,354)多药治疗降低患者依从性58%23%8%11%58%23%8%11%不良反应 花费非特异 记住药物剂量困难今后的方向今后的方向糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持续改善血糖控制 改善改善 胰岛素分泌&胰岛素抵抗 安全性 较低的低血糖风险 不增加体重 无其它不良反应 减少减少 大血管/心血管

8、疾病 微血管并发症目前的问题目前的问题餐后血糖控制不理想餐后血糖控制不理想体重增加体重增加低血糖风险增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失细胞功能的进行性丧失GLP-1：2型糖尿病治疗新选择型糖尿病治疗新选择GLP-1DeFronzo RA.Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1):S24-40胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰高糖素胰高糖素抑制不足抑制不足 细胞细胞功能失调功能失调胃肠道吸收胃肠道吸收葡萄糖葡萄糖慢性慢性细胞细胞功能衰竭功能衰竭胰岛素胰岛素分泌不足分泌不足细胞细胞功能异常功能异常二甲双胍二甲双胍格列酮类格列酮类

9、胰岛素、磺脲类胰岛素、磺脲类格列奈类格列奈类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂肠促胰素效应肠促胰素效应 肠促胰素效应肠促胰素效应:口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较静脉血糖浓度静脉血糖浓度(mg/dL)时间时间(分钟分钟)C肽肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间时间(分钟分钟)0202肠促胰素效应肠促胰素效应口服葡萄糖口服葡萄糖 静脉用葡萄糖静脉用葡萄糖*平均值平均值 SE;N=6;*p.05;01-02=葡萄糖输注时间。葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.J Clin Endocri

10、nol Metab.1986;63:492-498.Copyright 1986,The Endocrine Society.1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点Nauck M,et al.Diabetologia 1986;29:46 52.肠促胰素及肠促胰素效应肠促胰素及肠促胰素效应2 2型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱型糖尿病患者肠促胰岛素分泌激素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090120 150 180时间时间(min)*0204060800306090

11、120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*p.05 compared with respective value after oral load.Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.Reprinted with permission from Springer-Verlag 1986.肠促胰素的生理功能肠促胰素的生理功能肠促胰素肠促胰素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰

12、素肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.GLP-1 GLP-1 及及 GIP GIP 的作用的作用肠促胰素：肠促胰素：GLP-1 GLP-1 及及 GIPGIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素胰高糖素样肽胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导

13、的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽(GIP)(亦称抑胃肽）亦称抑胃肽）主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-

14、1825.多种因素调节多种因素调节GLP-1GLP-1及及GIPGIP水平水平空腹时，体内GLP-1及GIP水平均较低，但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子，食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均较短：血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.*2 2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间

15、(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量受损糖耐量受损2型糖尿病型糖尿病Mean SE;N=54;*T2DM和和NGT组的差别组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.2 2型糖尿病中型糖尿病中GLP-1GLP-1较较GIPGIP具有更强的促进胰岛素分泌的作用具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者型糖尿病患者030 60 90 120 150180 210025050075010001250150017502000时间时间(min

16、)030 60 90 120 150180 210025050075010001250150017502000时间时间(min)正常人正常人低剂量低剂量 GIP 或或 GLP-1(7-36酰胺酰胺)高剂量高剂量 GIP 或或 GLP-1(7-36酰胺酰胺)GLP-1(7-36酰胺酰胺)GIP高糖钳夹高糖钳夹Mean SE;N=18.Nauck MA,et al.J Clin Invest.1993;91:301-307.两种主要的肠促胰素的比较两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位主要合成部位L 细胞细胞(回肠和结肠)K 细胞细胞(十二指肠和空肠)2型糖尿病患者中分泌型糖尿病患者中分泌是否 餐后胰高糖素餐后胰高糖素是否 食物摄入食物摄入是 否延缓胃排空延缓胃排空是 否促进促进 细胞增殖细胞增殖是是促进胰岛素生物合成促进胰岛素生物合成是是Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.在在2 2型糖尿病的治疗中，型糖尿病的治疗中，GLP-1GLP-1较较GIPGIP更有治疗价值更有治疗价值肠促胰岛素分泌激素的效应在2型糖尿病患者中减弱在