19解热镇痛抗炎药抗痛风药.ppt

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第十九章第十九章解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandAnti-inflammatoryDrugs张晓杰张晓杰中南大学药学院药理学系中南大学药学院药理学系解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药v一类具有解热一类具有解热、镇痛镇痛、抗炎及抗风湿作用的抗炎及抗风湿作用的药物药物v又称为又称为非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药（Non-SteroidalAnti-InflammatoryDrugs，NSAIDs）作用机制作用机制:

抑制抑制前列腺素前列腺素（Prostaglandin，PG）的生物的生物合成合成前列腺素（prostaglandin，PG）前列腺素是一族含有前列腺素是一族含有一个五碳环和两条侧连一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体物的各种重要组织和体液中，参与多种体内功液中，参与多种体内功能的调节能的调节PGE2PGF2aPG的生成途径的生成途径环氧酶环氧酶（COX）磷脂磷脂花生四烯酸花生四烯酸（AA）（AA）磷脂酶磷脂酶A2甾体激素药甾体激素药（-）PGG25-HPETESLTs脂氧合酶脂氧合酶NSAIDs（-）PGI2、PGE2、PGF22、TXA2（-）PGPG的生理学效应的生理学效应PGE2：

舒张支气管、舒张支气管、扩张血管、扩张血管、保护保护胃粘膜胃粘膜、（病理：

病理：

炎症、发热炎症、发热、致痛致痛）PGF22：

收缩支气管、血管、子宫收缩支气管、血管、子宫PGI2：

抑制血小板聚集，扩张血管抑制血小板聚集，扩张血管TXA2：

促进血小板聚集、收缩血管促进血小板聚集、收缩血管环氧酶（环氧酶（cyclo-oxygenase,COX）是是PG生物合成生物合成的关键酶，包括两种同工酶的关键酶，包括两种同工酶vvCOX-1：

正常状态表达正常状态表达，维持正常生理功能，维持正常生理功能vvCOX-2：

炎症刺激表达炎症刺激表达，参与炎症等病理过程，参与炎症等病理过程COX-1COX-1COX-2COX-2结构型诱导型诱导型生成生成固有的，存在于诱导产生，存在诱导产生，存在正常组织中于受损伤的组织中于受损伤的组织中功能功能稳定细胞功能，具有强的致炎、具有强的致炎、保护细胞致痛作用致痛作用抑制抑制不良反应治疗作用治疗作用COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性比较的特性比较q降低发热病人体温，不影响正常体温降低发热病人体温，不影响正常体温q抑制中枢神经系统内抑制中枢神经系统内PG的生物合成而发的生物合成而发挥解热作用挥解热作用一、解热作用一、解热作用Antipyretics:

外源性致热原外源性致热原（如细菌内毒素如细菌内毒素）中性粒细胞中性粒细胞内源性致热原内源性致热原（e.g.IL-1,IL-6,TNF）下丘脑体温调节中枢下丘脑体温调节中枢PG体温调定点体温调定点发热发热（-）体温调定点恢复正常体温调定点恢复正常解热解热NSAIDs解热机制发烧者脑脊液中PGE2含量增高数倍.静脉滴注不发烧PGE2脑室给药发烧解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的PGs引起的发烧无效.实验依据实验依据NSAIDs和和氯丙嗪的解热作用比较氯丙嗪的解热作用比较NSAIDs氯丙嗪氯丙嗪机制机制抑制抑制抑制抑制COXCOXCOXCOX，减少减少减少减少PGsPGsPGsPGs产生产生产生产生抑制下丘脑抑制下丘脑抑制下丘脑抑制下丘脑体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢环境温度环境温度无影响有正常体温正常体温发热体温发热体温临床应用临床应用退热退热人工冬眠人工冬眠对对轻、中度慢性疼痛轻、中度慢性疼痛有效有效:

如牙痛、头痛、如牙痛、头痛、神经痛神经痛、肌肉痛肌肉痛、关节痛关节痛、痛经。

痛经。

对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。

对创伤引起的剧痛和内脏绞痛无效。

无欣快现象和呼吸抑制无欣快现象和呼吸抑制无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性外周镇痛外周镇痛二、镇痛作用二、镇痛作用Analgesia合成并释放致痛化学物质合成并释放致痛化学物质组胺组胺,缓激肽缓激肽PG疼痛疼痛（+）NSAIDs（-）XX组织受损或炎症组织受损或炎症疼觉神经末梢疼觉神经末梢镇痛机制NSAIDs和和阿片类生物碱的镇痛作用比较阿片类生物碱的镇痛作用比较NSAIDsOpioid机制机制抑制PG合成激动阿片受体作用位点作用位点外周中枢疼痛类型疼痛类型炎性疼痛各种疼痛呼吸抑制呼吸抑制欣快感欣快感依赖性依赖性-+耐受性耐受性-+三、抗炎抗风湿作用三、抗炎抗风湿作用Anti-inflammatoryandanti-rheumaticsv迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状迅速缓解炎症的红、肿、热、痛等症状v对症非对因治疗，不能阻止病程的发展对症非对因治疗，不能阻止病程的发展促炎因子促炎因子促炎因子促炎因子PG缓激肽、组胺、缓激肽、组胺、5-5-HTHT血管扩张血管扩张,通透性通透性,痛觉敏感痛觉敏感炎症炎症（红、肿、热、痛红、肿、热、痛）（）（）NSAIDs（）抗炎机制抗炎机制NSAIDs的分类的分类（化学结构化学结构）1.水杨酸类水杨酸类Salicylates:

阿司匹林、水杨酸钠阿司匹林、水杨酸钠2.苯胺类苯胺类Benzenamines:

非那西丁、对乙酰氨基酚非那西丁、对乙酰氨基酚3.吡唑酮类吡唑酮类Pyrazolyketons:

保泰松、羟基保泰松保泰松、羟基保泰松4.其它有机酸类其它有机酸类Otherorganicacids:

吲哚美辛、布洛芬吲哚美辛、布洛芬

（一）水杨酸类

（一）水杨酸类Salicylates阿司匹林阿司匹林COONaOH水杨酸钠水杨酸钠COOHOOCCH3COOHOH水杨酸水杨酸阿司匹林阿司匹林Aspirin【体内过程】体内过程】1.口服快速吸收，为弱有机酸口服快速吸收，为弱有机酸2.快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达快速水解为乙酸和水杨酸（血浆蛋白结合率达8090）3.水杨酸主要经肝药酶代谢水杨酸主要经肝药酶代谢小剂量小剂量一级动力学一级动力学,t1/2=23h大剂量大剂量零级动力学零级动力学,t1/215h4.主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨主要以代谢产物形式经尿排出，高剂量时以水杨酸形式排出。

酸形式排出。

碱化尿液利于水杨酸的排泄碱化尿液利于水杨酸的排泄PH解离型的水杨酸解离型的水杨酸肾小管重吸收肾小管重吸收水杨酸排泄水杨酸排泄【药理作用及临床应用】【药理作用及临床应用】1.解热镇痛及抗炎抗风湿作用解热镇痛及抗炎抗风湿作用常用剂量常用剂量（0.5g）:

解热、镇痛解热、镇痛轻、中度的炎性钝痛，感冒发热轻、中度的炎性钝痛，感冒发热大剂量大剂量（35g/d）:

抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿类风湿性关节炎类风湿性关节炎急性风湿热急性风湿热迅速控制症状，可作鉴别诊断迅速控制症状，可作鉴别诊断注意：

用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。

注意：

用药量大，需检测血药浓度，防治中毒。

nn临床将小剂量临床将小剂量临床将小剂量临床将小剂量（每日50mg）阿司匹林作为抗血小阿司匹林作为抗血小阿司匹林作为抗血小阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态2.抑制血小板聚集，抗血栓形成抑制血小板聚集，抗血栓形成l心肌梗死心肌梗死l冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化l脑血栓脑血栓冠心病、脑梗死事件减少冠心病、脑梗死事件减少1/3，心血管死亡减少，心血管死亡减少1/6小剂量小剂量阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性阿司匹林可防止血栓形成，治疗缺血性心脏病和脑缺血患者。

心脏病和脑缺血患者。

大剂量大剂量可能促血栓形成可能促血栓形成血管内皮血管内皮COX-1血小板血小板COX-1TXA2血小板聚集血小板聚集促血栓形成促血栓形成PGI2血小板聚集血小板聚集抗血栓形成抗血栓形成大剂量（大剂量（3-5g/day）（）（）（）（）小剂量小剂量（30-50mg/d）（）（）机制：

机制：

3.其他其他:

l老年性痴呆老年性痴呆Alzmersdiseasel胆道胆道蛔虫蛔虫l妊娠高血压妊娠高血压l抑制抑制肿瘤生长和转移肿瘤生长和转移TXA2/PGI21.胃肠道反应胃肠道反应最常见最常见a）a）短期短期:

恶心、呕吐、上腹不适恶心、呕吐、上腹不适b）b）长期大剂量长期大剂量:

胃炎、胃溃疡、胃出血胃炎、胃溃疡、胃出血可能机制：

可能机制：

药物的对胃粘膜的直接刺激药物的对胃粘膜的直接刺激兴奋延髓催吐中枢兴奋延髓催吐中枢抑制了抑制了PGPG对胃粘膜的保护作用对胃粘膜的保护作用饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗饭后服用，服用肠溶阿司匹林或同服抗酸药、酸药、PGPG，胃溃疡患者禁用。

胃溃疡患者禁用。

【药物不良反应】药物不良反应】2.凝血障碍凝血障碍血小板生成血小板生成TXA2血小板聚集血小板聚集凝血功能障碍、出血时间延长凝血功能障碍、出血时间延长禁忌症：

禁忌症：

血友病血友病严重肝损伤严重肝损伤VitaminK缺乏缺乏术前一周术前一周分娩前分娩前3.水杨酸反应水杨酸反应阿司匹林阿司匹林剂量过大剂量过大（5g/d）导致的导致的中毒反应中毒反应：

表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、表现为头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力听力减退。

视力听力减退。

严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、严重可致过度换气、酸碱平衡失调、高热、精神错乱、昏迷。

精神错乱、昏迷。

解救方案解救方案:

停药、静脉滴注停药、静脉滴注碳酸氢钠碳酸氢钠（碱化尿液，（碱化尿液，加速水杨酸排泄）加速水杨酸排泄）4.过敏反应过敏反应荨麻疹荨麻疹、神经血管性水肿神经血管性水肿、过敏性休克过敏性休克、阿司阿司匹林哮喘匹林哮喘（aspirinasthma）禁忌禁忌:

哮喘哮喘、荨麻疹荨麻疹、鼻息肉鼻息肉AALTsPGsCOX过敏、支气管痉挛过敏、支气管痉挛Aspirin（-）PG、糖皮质激素、糖皮质激素5.瑞氏综合征瑞氏综合征Reyessyndromel罕见罕见,死亡率高死亡率高l患病毒性感染伴发热的青少年患病毒性感染伴发热的青少年l症状症状:

发热、惊厥、呕吐、谵妄发热、惊厥、呕吐、谵妄、昏迷昏迷l病理病理:

肝脂肪变性肝脂肪变性,急性脑水肿急性脑水肿l病毒感染病毒感染（流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等等）患儿慎用患儿慎用，可用对乙酰氨基酚代替，可用对乙酰氨基酚代替6.肝、肾损害肝、肾损害l肝损伤肝损伤:

肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童肝转氨酶升高、肝细胞坏死，多见于儿童l肾损伤肾损伤:

对正常人群影响较小。

对正常人群影响较小。

对特殊人群对特殊人群（老年及心、肝、肾功能损害者老年及心、肝、肾功能损害者）易导致水肿、易导致水肿、多尿等肾小管受损表现。

多尿等肾小管受损表现。

血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质血管收缩性急性肾衰、肾乳突坏死、间质性肾炎性肾炎【药物相互作用】药物相互作用】l竞争血浆蛋白竞争血浆蛋白:

香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、香豆素类抗凝药、磺尿类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。

苯巴比妥、苯妥英钠及糖皮质激素的药效。

l竞争肾小管分泌系统竞争肾小管分泌系统：

抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可：

抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水杨酸排泄。

抑制水杨酸排泄。

l碱性碱性药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，药物（氨茶碱、碳酸氢钠）可降低其疗效，酸性酸性药物增加血药浓度。

药物增加血药浓度。

l增加其他增加其他NSAIDsNSAIDs的血药浓度和胃肠道不良反应。

的血药浓度和胃肠道不良反应。

（二）二）苯胺类苯胺类Benzenaminesq非那西丁非那西丁Phenacetineq对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，扑热息痛扑热息痛Acetaminophen非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁非那西丁的活性代谢产物，毒性低于非那西丁NH