12肿瘤遗传学.ppt

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第第1111章章遗传与肿瘤发生遗传与肿瘤发生Chapter11TumorGenetics教学要求教学要求v11掌握：

掌握：

癌家族与家族性癌；遗传性肿瘤（视网癌家族与家族性癌；遗传性肿瘤（视网膜母细胞瘤遗传机制）；肿瘤的遗传易感性（染膜母细胞瘤遗传机制）；肿瘤的遗传易感性（染色体不稳定综合征）、染色体异常与肿瘤。

色体不稳定综合征）、染色体异常与肿瘤。

v22熟悉：

熟悉：

遗传性肿瘤（肾母细胞瘤、神经母细胞遗传性肿瘤（肾母细胞瘤、神经母细胞瘤瘤）；遗传性癌变综合征（家族性腺瘤性息肉症）；遗传性癌变综合征（家族性腺瘤性息肉症发生的遗传机制）；癌基因、抑癌基因和肿瘤转发生的遗传机制）；癌基因、抑癌基因和肿瘤转移基因；肿瘤发生的遗传学说移基因；肿瘤发生的遗传学说。

v33、了解了解：

肿瘤发生机制的新近研究。

：

肿瘤发生机制的新近研究。

v指指生生长长失失去去正正常常调调控控而而无无限限自自主主增增生生的的细细胞胞群群。

体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。

体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的直接原因。

v肿肿瘤瘤细细胞胞是是一一个个累累积积了了不不同同基基因因突突变变的的体体细细胞胞，故肿瘤属于故肿瘤属于体细胞遗传病体细胞遗传病。

肿肿瘤瘤（Tumor）v1、癌家族癌家族（cancerfamily）v2、家族性癌家族性癌（familialcarcinoma）一、癌家族与家族性癌一、癌家族与家族性癌第一节第一节肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象1、癌家族、癌家族（cancerfamily）v一一个个家家族族的的几几代代中中有有多多个个成成员员患患相相同同或或不不同同器器官官的的肿瘤肿瘤，则称这样的家族为癌家族，则称这样的家族为癌家族。

v家族成员恶性肿瘤发病率家族成员恶性肿瘤发病率高高且发病年龄且发病年龄低低。

如：

如：

LynchLynch癌家族综合征癌家族综合征Li-Li-FraumeniFraumeni综合征综合征Li-Li-FraumeniFraumeni综合征综合征（LFSLFS）是以乳腺癌为主的癌家族综是以乳腺癌为主的癌家族综合征，呈合征，呈ADAD，还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。

血病，肺癌，结肠癌，肾上腺皮质癌等。

Li-Li-FraumeniFraumeni综合征（综合征（LFSLFS）特点：

特点：

1.1.多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤；2.2.腺癌、肉瘤发病率高；腺癌、肉瘤发病率高；3.3.发病年龄早；发病年龄早；4.4.符合常染色体显性遗传特点。

符合常染色体显性遗传特点。

22、家族性癌、家族性癌（familailcarcinoma）v指一个家族中多个成员患指一个家族中多个成员患同种肿瘤同种肿瘤。

一个结肠癌的家系一个结肠癌的家系特点：

特点：

一般为较常见肿瘤（结肠癌、乳腺癌、胃癌、一般为较常见肿瘤（结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌等）；肺癌等）；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群3344倍；倍；同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高；遗传方式为多基因遗传遗传方式为多基因遗传。

（一）遗传性肿瘤

（一）遗传性肿瘤（hereditarytumors）v一一些些恶恶性性肿肿瘤瘤是是由由单单个个基基因因的的突突变变引引起起，常常以以孟德尔式遗传方式孟德尔式遗传方式传递，称为遗传性肿瘤传递，称为遗传性肿瘤。

1、视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤3、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤二、二、遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征v罕见（罕见（1/20000），），ADvCatseye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤（retinoblastoma,RB）CatseyeClinicalmanifestationClinicalmanifestation视网膜母细胞瘤家系视网膜母细胞瘤家系121234512345遗传型家系遗传型家系121234123散发型病例散发型病例v基因定位：

基因定位：

13q14.1-q14.2vRB基因突变：

基因突变：

RBRBRBrbrbrb遗传性遗传性非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传散发散发家族史家族史无无双侧双侧单侧单侧（约约90%90%）早发早发晚发晚发202025%7525%7580%80%视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤（RBRB）2.2.肾母细胞瘤（肾母细胞瘤（WilmsWilms瘤，瘤，WT）WT）婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。

婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状的肿块。

发病率为发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在44岁以前，岁以前，90%90%在在2020岁前发生。

岁前发生。

遗传性遗传性非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传散发散发双侧双侧单侧单侧早发早发晚发晚发38%62%38%62%研究表明：

研究表明：

WilmsWilms瘤基因瘤基因（WT）（WT）是一种抑癌基因，基因产物是一种抑癌基因，基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因（EGR-1）EGR-1）的的DNADNA相结合而抑制其转录激活作用。

相结合而抑制其转录激活作用。

患者的肿瘤组织中有患者的肿瘤组织中有WTWT的纯合缺失，其正常组的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。

织中则为杂合子。

WilmsWilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。

瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。

vWilmsWilms瘤如伴有无虹膜，泌尿瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则生殖道畸形，智力低下，则称为称为WAGRWAGR综合征综合征。

该综合征。

该综合征患者有患者有1111号染色体短臂的中号染色体短臂的中间缺失，间缺失，del（11）（p13）,del（11）（p13）,因此因此认为认为11p1311p13位点载有肿瘤抑制位点载有肿瘤抑制基因。

基因。

遗传性遗传性非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADAD遗传遗传散发散发早发早发晚发晚发多发多发单发单发20%80%20%80%致病基因定位于致病基因定位于1p361p36。

该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。

正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。

3.3.神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（NeuroblatomaNeuroblatoma，NB）NB）一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经嵴，发病率约发病率约1/100001/10000。

有的。

有的NBNB还并发神经纤维瘤，神还并发神经纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。

经节瘤，嗜铬细胞瘤等。

同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发型为什么既有遗传型又有散发型?

发发病年龄又不同呢病年龄又不同呢?

二次突变理论（二次突变理论（twomutationtheory）twomutationtheory）P14119711971年年KnudsonKnudson提出提出二次突变学说二次突变学说（twohitstheory（twohitstheory）

（二）

（二）遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征（hereditarytumorsyndrome）v有些以有些以ADAD遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，肿瘤是遗遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，肿瘤是遗传病的晚期表现，称为传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤综合征，也称，也称为为遗传性癌前病变遗传性癌前病变。

v不同于遗传性肿瘤之处：

不同于遗传性肿瘤之处：

肿瘤只是综合征的一部分肿瘤只是综合征的一部分。

1、家族性结肠息肉、家族性结肠息肉（FPC）vAD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；v青少年结肠和直肠有多发性息肉，临床上多表现为肠梗阻和青少年结肠和直肠有多发性息肉，临床上多表现为肠梗阻和血性腹泻，其中一些（血性腹泻，其中一些（3535岁左右）可恶变，岁左右）可恶变，90%90%未经治疗的患未经治疗的患者将死于结肠癌。

者将死于结肠癌。

1、家族性结肠息肉、家族性结肠息肉（FPC）vAD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；vAPC基因定位：

基因定位：

5q21-q22FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。

基因。

NormalcolonepitheliumNormalcolonepitheliumPolPolyyposisinFPposisinFPCC常染色体显性遗传。

常染色体显性遗传。

神经纤维瘤神经纤维瘤型型：

患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤，如有肤瘤，如有66个以上直径超过个以上直径超过1.5cm1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。

为该病。

在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，在儿童期，皮肤中即可出现神经纤维瘤，主要分布于躯干，从针尖至橘子大小。

从针尖至橘子大小。

3%3%15%15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。

神经纤维肉瘤。

致病基因致病基因NFNF位于位于17q11.217q11.2，是一种抑癌基因，其产物有特，是一种抑癌基因，其产物有特异的抑制异的抑制RASRAS癌基因癌基因的作用。

的作用。

2、神经纤维瘤（、神经纤维瘤（Neurofibromatosis,NF）NFI患者躯干部神经纤维瘤（患者躯干部神经纤维瘤（A）及皮肤牛奶咖啡斑（）及皮肤牛奶咖啡斑（B）常染色体显性遗传。

常染色体显性遗传。

神经纤维瘤神经纤维瘤型型：

又称中枢神经纤维瘤或双侧又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤听神经瘤病，病，表现为听神经瘤，伴神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、表现为听神经瘤，伴神经纤维瘤、脑脊膜瘤、胶质瘤、SchwannSchwann细胞瘤等。

细胞瘤等。

致病基因致病基因NF2NF2位于位于22q12.222q12.2。

2、神经纤维瘤（、神经纤维瘤（Neurofibromatosis,NF）多发性脑膜瘤多发性脑膜瘤常染色体显性遗传，常染色体显性遗传，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣，青春期增多，青年期即可发生恶变，青年期即可发生恶变，4040岁时岁时90%90%恶变为基底细胞癌，恶变为基底细胞癌，并有颌骨囊肿。

并有颌骨囊肿。

致病基因致病基因BCNSBCNS位于位于9q22.3-q319q22.3-q31是一种抑癌基因。

是一种抑癌基因。

3、基底细胞痣综合征、基底细胞痣综合征（BasalCellNervesSyndrome,BCNS）第二节第二节肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性吸烟与肺癌的关系：

芳烃羟化酶（吸烟与肺癌的关系：

芳烃羟化酶（AHHAHH）强调：

肿瘤发生与个体的易感性！

强调：

肿瘤发生与个体的易感性！

二、免疫缺陷与肿瘤二、免疫缺陷与肿瘤一、酶活性差异与肿瘤一、酶活性差异与肿瘤免疫缺陷免疫缺陷肿瘤肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤三、染色体不稳定性综合征与肿瘤v一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综合征，多具为主要特征的综合征，多具有有AD、AR或或XR遗传方式，统称为遗传方式，统称为染色体不稳定综染色体不稳定综合征合征，它们具有不同程度的，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向易患肿瘤的倾向。

染色体不稳定性综合征染色体不稳定性综合征共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症3Bloom综合征综合征1Fanconi贫血贫血2着色性干皮病着色性干皮病4|临床特征：

临床特征：

身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸