抗菌药物临床试验技术指导原则Word文件下载.docx
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这种标准化应该与临床前药理学研究的试验方法相一致。
药物敏感试验常用的测定方法如下：
①纸片法
纸片法的操作必须遵循标准化的指南。
对于临床试验，应当递交详细的方案，记录抑菌圈直径。
②稀释法
应当按照标准的稀释步骤。
整个稀释范围都应当测定，以便得到读数范围内（而不是读数范围外）的终点。
临床试验中应当测定所有收集到的病原菌的MIC值，计算MIC50和MIC90值等。
（7）菌种的分组和特殊菌株的统计
在评价细菌实验室检测结果和临床疗效时，采用以下的方法可以提高临床相关性的评价：
①按范围更广的病原菌分类（例如革兰阳性和革兰阴性）核对感染，并按种进行统计。
②对细菌特定的属和种中的具体的耐药分离株进行统计。
例如对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA），应作为与甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株不同的一个子集。
③对是否产β内酰胺酶进行分析，特别是β内酰胺类抗菌药物。
对证实为产超广谱β内酰胺酶的革兰阴性菌进行统计。
④对青霉素敏感和不敏感（包括中介）肺炎链球菌进行统计。
⑤对万古霉素敏感和不敏感（包括中介）肠球菌进行统计。
⑥对证实可能有独特耐药模式和/或耐药机制的细菌进行统计。
（8）耐药性
应当从用细菌种的鉴定、药物敏感试验等的描述来阐述细菌耐药性。
抑菌圈或MIC的各种明显的变化应当通过同时测试治疗前和治疗后的分离株来证实。
同一种细菌MIC升高4倍或以上或抑菌圈相等程度的缩小（例如缩小程度大于3-6mm）提示药敏情况有显著的变化，这些变化应当记录。
质量控制标准
质量控制标准对于监测临床试验中体外药敏的重复性和准确性很重要，临床试验的微生物实验检查应建立相适应的质量控制标准，检测程序应遵循标准要求。
3．临床试验设计
1）试验设计及试验过程
（1）方案设计及描述
应该在每一项临床试验前清晰地阐明试验方案的目的和目标，并包括但不限于对药物、剂量、目标人群及试验目的的讨论。
应该在试验前阐明临床试验和微生物实验检查的主要内容。
（2）试验设计的统计学基本原则
①盲法、对照和随机
盲法、对照和随机是试验设计必须遵循的统计学基本原则，并贯穿于临床试验的整个过程，具体规定见《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》。
②）样本量
为了确保试验对所拟解决的问题得到可靠结果，每一个临床试验样本量应该足够大，并足以说明重要子集（如性别、年龄、种族、特殊人群等）的问题，且符合统计学的要求。
样本量主要根据试验的主要指标来确定，设计类型、主要指标的性质、临床公认的有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等都对样本量产生影响。
确定的样本量及其具体方法、计算过程、各种统计量的估计值及其和依据等均应在方案中详细阐明。
样本量是可以调整的。
这种调整对于初步的或者建立在许多不确定基础上的临床试验尤为重要。
对数据进行期中分析，如结果与预期明显不符，则应适当地修订假设条件，重新确定样本量，并记录于报告中。
③多中心临床试验
抗菌药物多中心临床试验必须遵循一个共同制订的试验方案，各中心试验组和对照组例数的比例应与总样本的比例相同。
多中心临床试验所选择的承担单位数量并无明确的规定，为保证及时获得数据，应结合药物和拟观察病种的具体情况选择多个承担单位。
其关注点是要通过对各个中心、各个研究者所可能产生潜在的偏倚进行评价，保证不同中心之间和中心内的数据再现性和一致性，保证数据不受各中心的治疗水平或研究者的经验的影响。
一般情况下，应选择不同地区的至少3－5个中心进行临床试验。
虽然对于各个中心承担的临床试验的例数没有明确的最低要求，但是，每个中心应尽可能入选较多的患者。
一般情况下，每个中心每个病种每组至少入选10例可评价患者，且对于一个特定的多中心试验，各中心入选病例数不应差异太大。
⑤试验数据管理
临床试验结果的价值有赖于对试验数据的管理，应当用适当的程序建立试验的数据库管理系统，使数据迅速、完整、无误地纳入，对数据进行审核，并保证数据库的保密性。
所有涉及数据库管理的各种方法和步骤都必须准确记录。
⑥中期数据分析
中期数据分析应当保留用于主要终点涉及死亡和不可逆发病的情况，提前终止研究是出于伦理学考虑而不是为了统计效率。
在多数研究中，全部样本量应当用于分析安全性和疗效结果。
如果计划中期分析，必须在方案中指明恰当的统计学分析方法。
2）设计要求
（1）抗菌谱的选择
临床试验对于抗菌谱的选择应当以临床前药理学试验为依据，应当选择药物能产生抗菌作用的菌谱。
（2）病种选择及确定依据
抗菌药物所涉及的病种是指特定部位的由特定细菌引起的感染，如急性咽炎、扁桃体炎、支气管炎、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎等，试验时要根据临床前药理学、药代动力学、人体药代动力学、药代动力学/药效动力学等研究的结果来综合判定后选择病种，并说明依据。
早期的临床试验往往具有不确定性，所探索的范围比较广泛，而后期的临床试验则具有比较清晰的目的和目标。
（3）研究人群及受试者选择
①研究人群选择
为了保证临床试验的受试者为同质人群，对研究人群有一定的选择。
一般而言，将来可能使用药物的人群都应该纳入试验，但是，在临床试验的早期，儿童患者、老年患者及妊娠患者暂不作为研究人群。
对于期望用于儿童患者的药物，如果已经能够充分证明药物在成人中的效果，且儿童和成人中疾病的病理生理和微生物学相同时，可考虑不在儿童中再次进行临床试验。
否则，应在适宜的年龄组中对其进行研究，且应从高年龄组开始，然后扩大到低年龄组，再至婴儿。
由于药物在老年患者中往往产生与年轻患者中显著不同的作用，因此，在多数情况下，65岁以上的患者应在受试者中占一定的比例。
在罕见的情况下，如果必须选择妊娠妇女进行临床试验，则必须特别注意随妊娠生理变化基线实验室参数所发生的变化，必须要考虑给予患者其他保护措施，积极获取有关妊娠妇女和胎儿安全性，包括随访至分娩并查明胎儿和新生儿的结果。
②受试者选择
在确定了研究人群后，需要针对各个人群建立相应的选择标准，包括入选标准、排除标准、剔除标准和终止标准，以使受试者与预期的患者人群非常相近。
一般情况下，这些标准的内容应参考以下要求：
Ⅰ.入选标准
A.受试者应为采用临床上公认的诊断标准，经过临床症状、体征、实验室及X线检查等而确诊为患有细菌性感染需要进行抗菌药物治疗者。
B.受试者入选前48小时尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物但仍有明显的感染指征者。
C.年龄一般为18－70岁，性别不限。
D.受试者一般应无严重肝、肾、心血管及造血系统疾患。
E.育龄妇女在试验期间应采取有效避孕措施。
F.为确保患者按时用药，便于观察并随时调整剂量和处理可能出现的不良反应，受试者一般应为住院患者，部分依从性较好的门诊患者也可入选。
G.病原菌是受试者入选的重要标准，根据临床经验并紧密结合临床前研究，推测的可能病原菌应在试验药物和对照药物的抗菌谱范围内，且根据具体病种的不同，病原菌培养应达到一定的要求。
例如，对于淋病，其细菌培养的阳性率必须达到100％，而对于一些复杂的慢性感染急性发作等，则需要如实反映实际结果即可。
病原菌培养必须遵照标准程序和规范操作，如实地反映临床的具体情况。
应特别注意培养所得的细菌种类及株数是最终确定适应症的重要参数，也是说明书的重要撰写依据。
H.志愿受试并签署知情同意书。
I.依从性良好。
Ⅱ.排除标准
一般情况下，有以下任何原因的患者应当从临床试验中排除，具体取决于所试验的药物：
A.已知或怀疑对所研究的药物或同类药物相关品种过敏，或者已知或怀疑对所研究的药物或同类药物相关品种有严重不良反应的患者。
B.筛查或入选前1个月内已经接受任何其他试验药物的患者。
C.由于合并用药而有严重药物相互作用危险性的患者。
D.正在使用其他药物或患有其他疾病而可能干扰药物疗效或安全性评价的患者。
E.曾经入选过本试验的患者。
F.有并发其他疾病，研究者认为将无法评价疗效或不大可能完成预期的疗程和随访的患者。
G.合并感染而需要其他抗微生物药物治疗的患者。
Ⅲ.剔除标准
有以下情况者，一般应予以剔除：
A.不符合入选标准者或符合排除标准者；
B.不愿继续参加试验者；
C.细菌培养结果为非抗菌谱范围内细菌所致的感染患者；
D.用药时间太短（急性感染小于72小时）者；
E.合并应用其他抗菌药物者；
F.依从性差者；
G.失访者；
H.因妊娠等而中断治疗者；
Ⅳ.中止标准
受试者在试验过程中发生以下情况，则必须中止试验。
具体为：
A.发生不可接受的不良反应/严重不良事件者，应纳入不良事件分析；
B.用药72小时病情无改善或加重者，应纳入疗效和不良事件分析；
（4）试验药物和给药方案
①试验药物
临床试验应明确说明试验药和对照药的名称、规格、、批号、有效期、贮藏条件和检验情况，需要同时说明对照药物的选择依据。
除非没有任何治疗用药，不宜选择安慰剂作为对照药物。
②给药方案
Ⅰ.给药途径和方法
试验药给药方案的选择应当考虑药学、微生物学、毒理学、药代动力学数据以及所研究的疾病和试验人群等方面的研究结果。
应当明确表明试验药的给药途径和具体给药方法，给药方法应结合药物剂型来详细描述。
口服用药应规定餐前或餐后服药，并注明可能影响胃肠道动力和吸收因而不宜同时服用的药物。
肌肉注射/静脉给药（滴注或注射）应详细说明药物的配制情况，明确给药部位，静脉给药应注明给药持续时间。
应严格按照对照药物说明书的要求使用对照药物，不能改变其用法用量。
Ⅱ.给药剂量、次数和疗程
应当明确试验药物的单次给药剂量、每日给药次数和疗程。
Ⅲ.中止给药
在完成预定的疗程前终止试验药或对照药时，要详细记录理由，并应尽可能记录该患者在终止治疗后的病程经过。
Ⅳ.合并用药
抗菌药物临床试验中可以合并使用对症治疗用药，但需要详细注明用药情况。
抗菌药物临床试验中不得合并使用其他抗菌药物，以及有可能增加抗菌药物抗菌作用的对症治疗用药。
观察指标及观察时间
抗菌药物的观察指标包括药物对细菌的抗菌作用的指标和受试者的临床疗效的判断，即临床表现和病原检查。
此外还应注意观察不良反应的临床表现和实验室指标。
观察指标以客观指标为依据。
①临床观察指标及观察时间
Ⅰ.本次感染的症状、体征，特别是与细菌感染密切相关的症状、体征；
Ⅱ.有关的实验室检查；
A.血、尿常规，根据需要测定粪常规等。
B.血液生化检验：
血尿素氮/血尿素（Urea）、肌酐、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酰氨基转移酶（AST）、r－谷酰转移酶（GGT）、血清总胆红素、直接胆红素（DBiL）、血清碱性磷酸酶及其他根据需要确定的各项检验。
C.特殊检查项目---如肺功能检查、超声波检查、心电图检查、胸部或其他部位影像学检查以及根据不同感染和不同病变部位需要进行的检查项目。
D.其他检查项目：
根据临床前药理毒理学研究结果认为需要进行检查的项目。
上述症状及体征的观察时间点为用药前、治疗期间、治疗结束时（用药结束后24小时内）和随访期间。
上述常规实验室检查在给药前、后各测一次。
也可根据病情需要，随时增加测定次数。
特殊检查应根据需要确定检查时间。
需要强调的是疗程结束后，必须进行随访，以便评价药物的疗效，确定临床并发症、复发或再感染，以及药物引起的某些不良反应。
随访时间选择应该考虑被研究的疾病以及药物的药代动力学特征。
对于多数半衰期短的药物而言，随访应该安排在治疗完成后数日内进行。
如果药物的半衰期长，治愈随访应该安排在治疗完成后多于1周或者2周内进行。
对于可能有远期安全性问题的药物，必须相应延长随访期，以最大程度地保护受试者的利益。
②细菌学检查
用药前及用药结束后应进行细菌培养，以便了解细菌清除情况。
必要时，在随访期也应进行细菌培养，以便确定是否有复燃等。
各中心对其所得到的临床分离株先进行纸片法药敏测定，并保管细菌至临床试验结束后由中心实验室统一进行鉴定和MIC测定。
药敏纸片的材料和实验方法必须符合标准要求。
（6）疗效指标
抗菌药物的疗效应当根据事先确定的临床（症状、体征）、影像学和实验室检查指标等非微生物学指标、微生物学指标或其他恰当的终点指标来判断最终的结果。
对于自愈性疾病，需要认真评价症状和体征恢复的时限，以比较两种方案的疗效。
对于慢性疾病，应当考虑对患者生活质量进行特异性的评价。
抗菌药物的疗效指标如下：
①临床疗效指标
临床疗效指定为临床治愈和临床无效。
临床疗效的客观指标如下：
Ⅰ.体温
记录的反应应当为每日最高体温（Tmax），必须说明体温测量的部位和测量时判断异常的临界值。
评价临床疗效应当考虑Tmax恢复至正常范围的时间以及治疗期间和治疗后体温维持正常的时间长短。
Ⅱ.痰液
检查痰液可以提供有关呼吸道感染治疗反应方面有用的半定量，应当采用事先制定的标准定期检查痰的脓性，包括颜色、粘度和显微镜每个100倍视野下中性粒细胞的数量。
气管内或气管切开取样时应当在病例报告表中注明。
Ⅲ.尿液
泌尿系统感染时，需要设置每日排尿的次数、每次尿量，排尿时伴随的症状，尿液的性质（如是否存在血尿、脓尿，尿液是否浑浊等）等指标。
Ⅳ.粪便
肠道感染时，需要设置反映每日排便次数以及排泄物性质（例如颜色；
有无粘液和血液；
成形、半成形、液体）等的指标。
Ⅴ.皮肤感染部位
对于每一种类型的皮肤感染都应当设置特定的指标，如影记录等。
Ⅵ.其他项目
感染性疾病的症状和体征是多样的，需要结合具体病种特点来确定特异性的项目。
除了上述项目外，还应当考虑其他适宜能够反映临床疗效的指标。
②影像学和实验室检查指标
Ⅰ.影像学
应当使用影像学技术监测某些感染患者的疗效，应当提供相应疾病的拍条件。
Ⅱ.白细胞计数和分类
体液中白细胞（WBC）计数和分类常常有助于确定临床疗效。
应当考虑使用不同年龄的正常值。
对于循环血液中的中性粒细胞增多和/或未成熟型中性粒细胞数量增多的感染患者，中性粒细胞计数恢复和维持在正常范围可作为提示临床治疗有效的一个指标，但不允许单用中性粒细胞计数来定义好转或复发，因为许多变量可以影响这些值。
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