多粘菌素的临床应用.pptx

多粘菌素的临床应用.pptx

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多粘菌素的临床应用多粘菌素类（Polymyxins）发现于1947年，有A、B、C、D、E等5种，A、C、D毒性大，B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。

多粘菌素B于1947年由Bacilluspolymyxa产生，多粘菌素E于1949年由B.polymyxasubsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及美国用于临床，但因肾毒性问题在80年代逐渐被其他新抗菌药物替代近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线多黏类芽孢杆菌MahableshwarAlbur,AlanNoel,KarenBowkerandAlasdairMacGowan.Colistinsusceptibilitytesting:

timeforareview.JAntimicrobChemother2014:

1432-1434多粘菌素简介多粘菌素的老药新用32016，378篇2017.17,269篇PUBMED检索（2017.7.3）3探究内容多粘菌素的剂量设计与调整11多粘菌素B和多粘菌素E的区别2234多粘菌素的安全性与耐药问题5探究一多粘菌素B与E的区别化学结构和制剂组分？

抗菌作用机制、抗菌谱？

药代动力学差异？

6多粘菌素B1（R=CH3）和B2（R=H）（PolymixinB）多粘菌素E（Colistin，Colistinbaseactivity，CBA）多粘菌素E甲磺酸钠（Colistimethatesodium，Colistinmethanesulfonate，CMSNationRL.ClinInfectDis.2014.58

（1）:

139-41.多粘菌素B与E的结构差异7多粘菌素通多粘菌素通过过与与细细胞膜磷脂胞膜磷脂结结合并合并破坏破坏细细胞膜胞膜结结构而达到抗菌作用构而达到抗菌作用敏感：

敏感：

对绝大多数革兰阴性杆菌具有杀菌作用，对铜绿假单胞菌尤其有效，其他包括：

不动杆菌属、大肠埃希菌、产气肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、沙门菌属和志贺菌属等。

另外，某些真菌如球孢子菌对多粘菌素敏感对革兰氏阳性菌无效耐耐药药：

洋葱伯克霍尔德菌、变形杆菌属、沙雷菌属、脆弱拟杆菌、奈瑟氏菌属等B&E相同点：

抗菌作用机制和抗菌谱多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药多粘菌素多粘菌素铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌不不动动杆菌属杆菌属非非肠肠杆菌科杆菌科SIRSIRSIR多粘菌素E2482-4248多粘菌素B2482-4248多粘菌素对不同细菌种类的MIC折点药敏判读标准（ug/ml）用于药敏试验的多粘菌素E使用标准粉末的剂型是多粘菌素E硫酸盐，而不是多粘菌素E甲磺酸盐。

EUCAST推荐多粘菌素E的标准剂量：

负荷剂量900万U，300万U3ivCLSI2016多粘菌素多粘菌素铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌不不动动杆菌属杆菌属肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌SIRSIRSIR多粘菌素E442-22-2EUCAST20168910摘自2016年CHINET上半年数据11血液标本1270株克雷伯菌属对抗菌药的耐药率（%）多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶1万U=1mg多粘菌素E甲磺酸钠（CMS）100万IUCMS/瓶=80mgCMS/瓶=30mgCBA/瓶多粘菌素E甲磺酸钠（CMS）=150mgCBA/瓶100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA多粘菌素B与E的产品标示单位不同13欧洲CMSCMSCMS印度CMS新加坡PolyB美国PolyBCMS巴西CMSPolyBCMS澳大利亚NationGL，LancetInfectDis2015;15:

225-34多粘菌素E甲磺酸盐与多粘菌素B在不同国家的应用国际单位IU为主标示单位mg为主15100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA1mgCBA=2.7mgCMS使用多粘菌素E制剂时若标示单位为mg，需注意指的是CBA还是CMS！

国产多黏菌素B雅乐-注射用硫酸多粘菌素B上海上药第一生化药业有限公司与武汉汇海医药有限公司研发原料来自Xellia（雅赛利）公司，丹麦制药企业：

全球最大的注射用硫酸多粘菌素B生产商及原料供应商美国多黏菌素B最大生产企业X-GEN的原料也来自雅赛利公司由于多粘菌素B原料药成分极其复杂，提纯工艺极其困难，国内尚无成型的工业技术符合USP/EP标准符合中国药典2010标准雅乐注射用硫酸多粘菌素BPolymyxinBSulfateforInjection比比较较多粘菌素多粘菌素B多粘菌素多粘菌素E结构6位氨基酸为-苯丙氨酸-6位氨基酸为-亮氨酸-成份多黏杆菌某些菌株产生的多肽硫酸盐混合物多黏芽孢杆菌黏菌素变异株产生的硫酸盐或甲磺酸盐混合物单位以多粘菌素碱计，100mg相当于100万u100万IUCMS=80mgCMS=30mgCBA抗菌作用相似，但多粘菌素B体外活性较强，多粘菌素E的硫酸盐作用较弱，甲磺酸钠制剂作用较强，但起效较慢；二者具有完全相同的交叉耐药谱相互作用可增强神经肌肉阻滞作用，最终导致呼吸抑制及窒息，应避免同时使用具有类似作用的药物；与其他具有潜在神经毒性或肾毒性药物合用时可导致毒性发生，避免联合用药；二价阳离子能够削弱多粘菌素的抗菌活性，所以体内不如体外抗菌活性强。

多粘菌素B与E的区别多粘菌素B和E的药代动力学差异18比比较项较项目目多粘菌素多粘菌素B多粘菌素多粘菌素E（CMS）吸收吸收不经胃肠道吸收；无破损皮肤及粘膜不吸收；肌内注射2h内达峰浓度，但部分被血清灭活，峰浓度变异大胃肠道吸收差；无破损皮肤及粘膜不吸收；CMS为前体药物，肌内注射23h后达峰浓度；静脉给药后至少7hCBA方可达峰浓度血血浆浆蛋白蛋白结结合率合率重症患者78.5%92.4%；健康人55.9%50%Vd71194（危重症患者），多次重复给在肺、肾、肝及脑组织中的浓度比多粘菌（ml/kg）药会出现蓄积素B高透透过过胎胎盘盘不能可（量少，可忽略不计）透透过过腔隙腔隙不能不能透透过脑过脑脊液脊液不能少消除消除排泄有1224h的滞后性，给药12h后尿中检出原形药物0.1%；半衰期6h，肾功能不全有延长，Ccr10ml/min时可延长至23天；腹膜透析不清除，血透可少量清除主要通过肾小球滤过以原形或代谢物排泄，尿中可检出80%原药；半衰期23h，肾功能受损时延长，Ccr60kg，100200万uq8hUSA：

2.55mg（CBA）/kg/d，分24次给药-日剂量不超过900万U（欧洲）或CBA300mg（5mg/kg）（美国），近年推荐剂量的上限明显增加雾化吸入：

100200万u，bid或tid，即配即用脑室内给药剂量：

多粘菌素E12.5万U（4.75mgCBA）/d局部应用：

耳、眼、皮肤感染儿童静脉：

30kg按成人常用量1530kg75150万utid;2岁可按成人常用剂量2岁4万u/kg/d，每12h1次局部应用：

耳、眼、皮肤感染注：

静脉给药速度不宜过快（易发生神经肌肉阻滞导致呼吸抑制），1.5万u/kgivgtt时至少输注1h肾功能不最高静脉用药剂量推荐每日1.5万u/kg需根据肌酐清除率调整剂量予负荷剂量可快速达稳态血药浓度23重症感染患者静脉给予CMS后CMS和Colistin的群体药动学研究PlachourasD.AntimicrobAgentsChemother.2009;53（8）:

3430-6.CMSColistinCMS3MIUq8hiv达稳前血浆Colistin浓度不足，可能需要给予负荷剂量；延长滴注时间可降低CMS峰浓度，对Colistin药动学影响不大。

重症患者CMS和Colistin多中心群体药动学研究25n=105（12HD，4CRRT，11Bacteremia，94Pneumonia），CBA200mg/d（75-410mg/d）ColistinCss,avgtarget（mg/L）shouldbebasedonMIC,site,andseverityofinfection,using2.5mg/Lmostly.Bodyweight（kg）Usethelowerofidealoractualbodyweight.CrCL（ml/min/1.73m2）Jelliffeequation,butCockcroftandGaultequationmaybeusedtoestimateCrCLwhichwouldthenbenormalizedtoabodysurfaceareaof1.73m2.GaronzikSM.AntimicrobAgentsChemother.2011;55（7）:

3284-94.黏菌素血药浓度估算软件26可用于CRRT、间歇性血液透析、非肾脏替代治疗等稳态血药浓度需根据MIC、感染部位、严重程度确定。

说明：

1.需给予CMS负荷剂量，24h后再给维持剂量；2.肾功能不稳定的患者选用Jelliffe公式评估肾功能；肾功能稳定的患者可用传统的Cockcroft-Gault公式评估；3.体重采用理想体重和实际体重中的最低值；4.对于MIC1mg/L,肾功能CrCL70mL/min/1.73m2的患者，该公式不可靠CrCL（ml/min/1Dailydose（mgCBA）单单位位换换算（万算（万IUCMS）时间间时间间.73m2）q12hq12hq812hq812hq812hq812hq812h未行肾脏075250替代治疗10112.53752015050030187.56254022575050262.587560300100070337.51125q812h间歇性血非透析日：

75mgCBA/d；透析日：

97.5mgCBA（325万IUCMS）透/d，透析后给药q12hCRRT负荷剂量CBA（mg）=colistin目标谷浓度2体重（理想体重和q812h实际体重的较低值）；24h后维持剂量480mg（1600万U/d）肾功能不全时CMS的剂量调整（Css,avg为2.5mg/L）27目前推荐目前推荐剂剂量不建量不建议议超超过过300mgCBA/d（5mg/kg/d），即相当于即相当于1000万万I2U7CMS，对对于于肾肾功能功能较较好的患者可能好的患者可能剂剂量不足量不足AntimicrobAgentsChemother2011;55:

328494.多粘菌素的剂量推荐Ccr（ml/min）CMS（US说说明明书书）CMS（EMA说说明明书书）CMS-据据PKPD推荐推荐（US）PMB说说明明书书PMB-据据PKPD推荐推荐805mg/kg/dCBA9MIUCMS5mg/kg/dCBA1.5-2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d适当减量？

50793.8mg/kg/dCBA30492.5mg/kg/dCBA5.5-7.5MIUCMS3.5mg/kg/dCBA10291mg/kg/dCBA4.5-5.5MIUCMS2.5mg/kg/dCBA101mg/kg/dCBA3.5MIUCMS1.5mg/kg/dCBA28注：

CBA剂量根据实际体重和理想体重的最低值计算；PMB剂量根据实际体重计算。

ClinMicrobiolInfect.2017,Feb24.pii:

S1198-743X（17）30120-924例患者，18y；2例CVVHD，其余Ccr10-143ml/min；PMB0.45-3.38mg/kg/d，每次输注1-4h，q12h（23人）或q24h（1人）；给药后48h后采血多粘菌素B在危重症患者的药动学研究29ClinInfectDis.2013Aug;57（4）:

524-31.Css,avg（AUC024hours/24hours）：

2.790.90mg/L（range,0.684.88mg/L）.多粘菌素B重症患者根据实际体重调整剂量结果：

患者体内多粘菌素