原料中间体和终产物样品检验标准操作规程.docx

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原料中间体和终产物样品检验标准操作规程

原料、中间体与终产物样品检验

标准操作规程

原料、中间体与终产物样品检验标准操作规程

标准操作规程

制定部门：

开发部

页数：

4页

批准人：

执行日期：

目的：

建立原料与中间体样品检验SOP，确保样品检验操作的规范化和标准化。

范围：

公司购入的原料药、中间体及公司自行合成的化合物。

职责：

开发部操作人员严格按照本操作规程进行样品检验，部门领导对本规程的有效执行进行监督检查。

内容：

1样品领取

由公司项目管理部下达样品检验项目启动单（如属购买的原料、中间体，一并附上其公司的自检报告单），开发部质检科根据项目启动单计算检验所需样品的质量，出具样品检验申请单，申请并领取化合物。

2样品检测项目的确定

根据后续实验的性质和要求及公司开发部的实验条件，开发部质检科与合成部相关实验员商定样品检测项目。

3样品检测

3.1性状

3.1.1比旋度测定*

3.1.2熔点测定*

3.2检查

3.2.1有关物质

3.2.2水分测定*

3.2.3pH值测定*

3.2.4炽灼残渣*

3.2.5重金属检查*

3.2.6其他（砷盐、铁盐、硒等）*

3.3含量测定

4样品检测报告（样品检验报告单中标注样品检验的参考标准，中国药典、美国药典、欧洲药典或企业内控标准）

注：

标注*项目后附检验细则

旋光度测定标准操作规程

1编制依据：

《中华人民共和国药典》2005年版（二部）

2定义：

偏振光透过1dm并每1ml中含有旋光性物质1g的溶液，在一定波长与温度下测得的旋光度称为比旋度。

3原理：

直线偏振光通过含有某些光学活性的化合物液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的平面向左或向右旋转，此种旋转在一定条件下，有一定的度数，其旋转的度数称为旋光度。

4检验操作方法

4.1仪器及用具

电热恒温干燥箱

电子天平

旋光计、旋光管

4.2化学试剂：

蔗糖

4.3操作方法

4.3.1旋光计的检定：

可用蔗糖作为基准物质进行，取在105℃干燥2小时的蔗糖，用电子天平精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2g的溶液，依法测定，结果应如表：

温度（℃）

15

20

25

30

比旋度（°）

+66.68

+66.60

+66.53

+66.45

4.3.2调零点：

测定旋光度时，用读数至0.01度，并经检定的旋光计，将测定管用供试品所用的溶剂冲洗数次，缓缓注入适量溶剂，置于旋光计内调整零点或读取3次旋光度，取其平均值作为空白。

4.3.3测定：

按照各该药品项下规定方法，制备供试品，注意调节至20℃±0.5℃将测定管用供试品液冲洗数次，缓缓注入供试液，置于旋光计内测定读数，读取旋光度3次，取平均值，即得供试品的比旋度。

使偏振光向右旋转者（顺时针方向转）为右旋，以“+”符号表示；

使偏振光向左旋转者（逆时针方向转）为左旋，以“-”符号表示。

4.3.4计算公式

液体样品：

[α]td=α/Ld

固体样品：

[α]td=100α/Lc

式中：

[α]—比旋度；

D—钠光谱的D线；

t—测定时的温度；

L—测定管长度，dm；

α—测得的旋光度；

d—液体的相对密度；

c—每100ml溶液中含有被测物质的重量（按干燥品或无水物计算），g。

5注意事项

5.1用钠光谱的D线（589.3nm）测定旋光度，除另有规定外，测定管长度为2dm，温度为20℃。

5.2每次测定前应以溶剂作空白校正，测定后再测定一次，以确定在测定时零点有无变动，如第二次校正时发现零点有变动，则应重新测定旋光度。

5.3供试品应不显浑浊或含有混悬的小粒，如有上述情况时，应预先过滤，并弃去初滤液。

5.4测定管放在旋光计内的位置，供试品和空白应一致，测定管上的玻璃片保持光洁、清洁，否则影响测定结果。

5.5测定管上的橡皮圈注意经常更换，老化后易漏溶液，在测定管里不应有气泡，否则影响测定的准确度。

熔点测定标准操作规程

1编制依据：

《中华人民共和国药典》2005版（二部）

2定义：

由固体熔化成液体的温度，初熔至全熔所经历的一段温度。

3原理：

一个固体物质熔点，即置物质在大气压下，固态与液态达到平衡时的温度。

4检验操作方法

4.1仪器及用具

数字熔点仪

电热恒温干燥箱

毛细管1支

研钵1个

表面皿1个

玻璃管1支

4.2操作方法

4.2.1供试品的准备：

取供试品适量，用研钵研成细粉，除另有规定外，应按照各药品项下干燥失重的条件进行干燥。

若该药品不检查干燥失重，熔点范围低限在135℃以上，受热不分解的供试品，可采用105℃干燥。

熔点在135℃以下或受热分解的供试品，可在五氧化二磷干燥器中干燥过夜或用其他适宜的干燥方法干燥，如恒温减压干燥。

4.2.2供试品的制备：

取供试品适量，置干净的表面皿上，将熔点管开口端向下插入粉末中，装取少量粉末，取一支长约30-40cm的玻璃管，垂直立于干净的表面皿上，将熔点管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端（高约为3mm）。

4.2.3测定

插上电源，将熔点测定仪开启后，升温控制所需温度，稳定20分钟。

将毛细管插入，此时电表基本指零，初熔灯熄灭（调零使完全指零）。

按动升温钮，数分钟后，初熔灯先闪亮，记下读数。

然后出现终熔，读数显示，即为终熔，测定完毕。

关上开关，拔下电源。

5注意

5.1供试品加热至规定的熔点低限约10℃。

5.2升温速度以每分钟1.5℃为宜。

5.3装入供试品高度以3mm为宜。

水分测定标准操作规程

费休氏水分测定法

1简述

费休氏水分测定法是利用碘在吡啶和甲醇溶液中氧化二氧化硫时需要定量的水参加反应的原理来测定样品中的水分含量，本法可适用任何可溶解于费休氏试液但不与费休氏试液起化学反应的药品的水分测定，故对遇热易破坏的样品仍能用本法测定。

基本反应为I2＋SO2＋H2O→2HI＋SO3-

上述反应是可逆的，但有吡啶存在时，无水吡啶能定量地吸收HI和SO3-，生成氢碘酸吡啶和亚硫酸吡啶。

C5H5N·I2＋C5H5N·SO2＋C5H5N＋H2O→2C5H5N·HI＋C5H5N·SO3亚硫酸吡啶亦不稳定，能与水发生副反应，消耗一部分水，因而干扰测定。

C5H5N·SO3＋H2O→C5H5NHSO4H

加入无水甲醇可使亚硫酸吡啶转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶，避免了上述副反应的发生。

C5H5N·SO3＋CH3OH→C5H5NHSO4CH3

滴定的总反应为C5H5N·I2＋C5H5N·SO2＋C5H5N＋CH3OH＋H2O→2C5H5N·HI＋C5H5NHSO4CH3…………

（1）

由上式可知，吡啶与甲醇不仅作为溶剂，而且参与滴定反应，此外，吡啶还可以与二氧化硫结合降低其蒸气压，使其在溶液中保持比较稳定的浓度。

1.1容量滴定法

根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中能与水起定量反应的原理；由滴定溶液颜色变化（由淡黄色变为红棕色）或用永停滴定法指示终点；利用纯水首先标定出每1ml费休氏试液相当于水的重量（mg）；再根据样品与费休氏试液的反应计算出样品中的水分含量。

1.2库仑滴定法

与容量滴定法相同，库仑滴定法也是根据碘和二氧化硫在吡啶（有些型号仪器改用无臭味的有机胺代替吡啶）和甲醇溶液中能与水起定量反应的原理来进行测定的。

与容量滴定法不同，在库仑滴定法中，碘是由含碘化物的电解液在电解池阳极电解发生碘。

2I-→I2＋2e-…………

（2）

只要滴定池中存在水，发生的碘就会按反应

（1）进行反应。

当所有的水都反应完毕，阳极电解液中会剩余少许过量的碘。

此时，双铂电极就能检测出过量的碘，并停止产生碘，根据法拉第定理，产生碘的数量与流过的电流和时间成正比，在反应

（1）中，碘和水以1:

1反应。

1摩尔水（18.0g）对应于2×96487库仑，也就是说，每毫克水会消耗掉10.72库仑的电量，当电源固定时，根据电解至终点的时间即可计算出水分含量，本法尤其适合于药品中微量水分（0.0001～0.1%）的测定，并具有很高的精确度。

而且含水量是根据电解电流和电解时间计算，只须加入供试品前，先将电解液通电流电解至碘刚生成少许，停止电解，再加入供试品继续电解即可，不需用标准水标定滴定液。

用库仑滴定法测完水分的操作，见各仪器的操作规程。

以下仅介绍容量滴定法的操作规程。

2仪器与用具

2.1实验条件与要求由于费休氏试液吸水性强，因此在配制、标定及滴定中所用仪器均应洁净干燥。

试液的配制过程中应防止空气中水分的侵入，进入滴定装置的空气亦应经干燥剂除湿。

试液的标定、贮存及水分滴定操作均应在避光、干燥环境处进行。

2.2仪器及器具的处理：

分析天平（感量0.1mg）、大台秤、水分测定仪或磨口自动滴定管（最小分度值0.05ml）、永停滴定仪、电磁搅拌器。

凡与试剂或费休氏试液直接接触的物品，玻璃仪器须在120℃至少干烤2小时，取出置干燥器内备用。

2.3用具和装置：

1000ml干燥的锥形瓶一个，500ml干燥量筒一个以及用作安全、洗气和放置干燥剂瓶4个（配有双孔橡皮塞），载重1000g的架盘天平及配套砝码。

3试液

3.1试剂

3.1.1碘将碘平铺于干燥的培养皿中置硫酸干燥器内干燥48小时以上，以除去碘表面吸附的水分。

3.1.2无水甲醇（AR，含水量<0.1%），原包装。

3.1.3吡啶（AR，含水量<0.1%），原包装。

3.1.4二氧化硫一般使用压缩的二氧化硫气体，用时通过硫酸脱水。

3.1.5浓硫酸（AR）。

3.1.6无水氧化钙（CP）。

3.2费休氏试液的配制用架盘天平，称得1000ml锥形瓶的重量，再分别称取碘110g，吡啶158g置锥形瓶中，充分振摇。

加入吡啶后，溶液会发热，应注意给予冷却。

用500ml量筒量取无水甲醇300ml，倒入锥形瓶中，塞上带有玻璃弯管的双孔橡皮塞，称其总重量。

将锥形瓶置于冰水浴中，缓缓旋开二氧化硫钢瓶的出口阀，气体流速以洗气瓶中的硫酸和锥形瓶中溶液内出连续旗袍为宜。

直至总重量增加至72g为止。

再用无水甲醇稀释至1000ml，摇匀，避光放置24小时备用。

4费休氏试液的标定及供试品的测定

4.1自身作指示剂法

4.1.1用具包括干燥器一个，30ml锥形瓶和翻口橡皮塞数个或带橡皮塞的供注射用抗生素的小瓶数个。

10ml自动滴定装置2套（分别贮放费休氏试液和无水甲醇）。

准备将磨口自动滴定管装置的下支管连接一个经硅胶瓶除湿的双联球，顶部的上支管连接一个装有硅胶的干燥管，取一带橡皮塞的玻瓶，将两个注射器针头刺入橡皮塞至小瓶中，一个针头供排气用，另一个针头用乳胶管与滴定管尖端相连，供加入费休氏试液用。

把试液加入干燥的贮液瓶中，旋转活塞使贮液瓶与滴定管接通，挤压双联球使试液压至零刻度（注意不要用力过猛，否则试液将从上支管冲出），旋转活塞，接通滴定管尖端，用试液排出乳胶管与注射器针头中的空气，直至排出的液体与试液的颜色一致时为止，关闭活塞。

4.1.2标定取重蒸馏水约10～30mg，精密称定，置干燥的带橡皮塞玻瓶中，通过有无水甲醇的滴定装置加无水甲醇2ml后，立即用费休氏试液滴定，在不断振摇下，溶液由浅黄色变为红棕色即得。

另以2ml无水甲醇作空白对照，按下式计算即得：

F=W

A－B

式中F=每1ml费休氏试液相当于水的重量（mg）；

W=称取重蒸馏水的重量（mg）；

A=滴定所消耗费休氏试液溶积（ml）；

B=空白所消耗费休氏试液溶积（ml）；

标定应取3份以上，3次连续标定结果应在±1%以内，以平均值作为费休氏试液的强度。

4.1.3供试品的测定取供试品适量（约消耗费休氏试液