苯妥英锌PhenytoinZn的合成含机理文档格式.docx

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在装有球形冷凝器的250mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O（附注1）

14g，冰醋酸15mL，水6mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾

5min。

稍冷，加入安息香2.5g及沸石一粒，加热回流50min。

稍冷，加水50mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入250mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.88~90℃，计算收率。

（二）苯妥英的制备

在装有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰2g（一定是确确的量？

），尿素0.7g，20%氢氧化钠（附注2）6mL，50%乙醇10mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30min，

然后加入沸水（冷水？

）60mL，活性碳0.3g，煮沸脱色10min，放冷过滤。

滤液用10%（5%？

）盐酸调pH6，析出结晶，抽滤。

结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。

（三）苯妥英锌的制备

将苯妥英0.5g（以上的产品确确就0.5g?

）置于50mL烧杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），尽量使苯妥英溶解，

如有不溶物抽滤除去。

另取0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，

称重，测分解点，计算收率。

（4）原始数据记录

9：

08开始实验，搅拌，加热

13:

50沸腾，有回流，温度为86℃

26开始沸腾

14：

10TLC点样，有两点出现

31加入安息香

29用TLC再次点样，出现一点

45红色变成墨绿色，浓度升至160℃

52苯妥英锌完成

54用TLC点样，有两点，加2gFecl3.6H2o

15：

15抽滤

10：

56TLC点样，有两点加Fecl3.6H2o5g

45加入ZnSO4，加热反应，搅拌（取苯妥英4g）

11：

18TLC点样，两点，加2gFecl3.6H2o

16：

00抽滤

35TLC点样，一点

07苯妥英锌成品烘干

50抽滤

25测熔点，熔点为144℃

12：

51称重，联苯甲酰10.0074g，测熔点84℃

13：

35在三口烧瓶中加入乙醇，NAOH，二苯乙醇酮，加热

（5）实验计算

取二苯乙醇酮10.0g,反应全部生成联苯甲酰10.0g

取联苯甲酰4.0g生成苯妥英锌2.8g

总产率＝联苯甲酰产率×

苯妥英锌产率

＝212/226×

（226×

2）/669×

2.8/4.0×

100％

＝44.4％

（6）结构确证

1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

2.核磁共振光谱法。

附注：

1、目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3。

6H２O作氧化剂可以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。

若产物呈油状析出，应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶种以诱发结晶。

硝酸作氧化剂，产生了大量腐蚀性的棕黄色NO2气体，使用FeCl3.6H2O做氧化剂，可避免上述污染。

氧化步骤中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。

2、在苯妥英的合成中，应分批加入１５％NａＯＨ溶液，若一次性加入，则会产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。

本反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。

此时可用８０％的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶体。

注释：

1.制备联苯甲酰时，直火加热至中沸，通过测其熔点控制质量。

2.苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。

讨论：

1、苯妥英钠与苯妥英锌两药的毒性主要来源于苯妥英，与成盐时选用的无机离子关系不大，同时也支持了王氏等提出的锌离子在体内不易蓄积中毒的观点。

2、苯妥英钠是强碱弱酸盐，水溶液碱性太强，（pH值在12以上），肌肉注射部位产生沉淀，静脉注射则易产生静脉炎，因而限制了它的临川应用范围。

在动物实验中，由于药物水溶液与泪液pH的差值太大，必然产生刺激性。

而苯妥英锌是弱酸弱碱盐，制成的混悬剂经测定，其pH值在5~7范围内，因此它的刺激性比苯妥英钠较小。

3、用苯妥英锌治疗慢性癫痫病，可能有助于降低因小脑损伤造成的某些精神方面的毒副作用。

【文献来源石河子医学院院校报，第十二卷，第二期，苯妥英锌的药理毒理学的初步研究，作者：

蒲其松，崔刚等】

4、苯妥英钠是治疗显著的抗癫痫药，但其水溶液pH值太高，口服和积弱注射均产生刺激性；

由于味苦，吸湿性较强，给生产，贮存和应用带来困难。

据近期报道，大鼠长期服用苯妥英钠，脑重量减轻，肝內锌浓度降低，指出该药可能引起锌缺乏，而抗癫痫药物的药效基团是苯妥英，已有文献记载，因此，我们用锌来代替钠，来补充用药的锌损失，我们制备苯妥英锌，以改善苯妥英钠的上述确点。

5、近年来的研究表明，苯妥英有促进创面愈合的作用，而锌离子则是烧伤后易丢失又是创面修复的必要微元素之一，有明显促进烧伤创面愈合的作用。

作用机理：

增加成纤维细胞数量及创面毛细管数量，增加巨噬细胞的功能，促进上皮细胞向创面生长，加速创面愈合，此外还具有糖皮质激素拮抗作用和减少创面细菌数目的作用，降低创面感染。

【中国临床药理学与治疗2003Apr;

8

（2）:

192--194】

6、抗癫痫作用临床不良反应：

刺激牙龈增生。

思考题：

1.试述二苯羟乙酸重排的反应机理。

答：

反应历程是:

第一步是氢氧根进攻其中的一个羰基碳原子（快步骤），然后芳基带电子迁移并对邻位羰基碳原子进行亲核加成（慢步骤），接着分子内酸碱中和即完成整个反应。

2.为何不利用第二步反应中已生成的苯妥英钠，直接同硫酸锌反应制备苯妥英锌，而是把已生成的苯妥英钠制成苯妥英后，再与氨水和硫酸锌作用制备苯妥英锌？

答：

制备苯妥英钠时，用了过量的NaOH,必须用HCL将它除掉，再用温和的氨水和ZnSO4反应制备苯妥英锌。

不除掉NaOH，将生成Zn（OH）2

二苯乙二酮与尿素合成5，5-二苯基乙内酰脲（苯妥英）的反应机理

二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应过程

1、缩脲的所有氮和醇钠作用得到

2、一度氮负离子和羰基加成

3、霍夫曼消去

4、共轭体系（O—C—N）中重排

5、重新形成羰基

附录1：

原料

简介

二苯乙醇酮

又称苯偶姻，俗名安息香。

白色或淡黄色棱柱体结晶。

无有气味。

熔点137℃，沸点344℃，相对密度1.310（20/4℃）。

不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于热丙酮和热乙醇。

在乙醇中与钠汞齐作用生成氢化苯偶酰。

六水合氯化铁

易潮解，溶于水时会释放大量热，并产生一个啡色的酸性溶液。

这个溶液腐蚀性很大。

啡黄色的六水物是三氯化铁常见的商业制品，其结构为[FeCl2（H2O）4]Cl·

2H2O。

加热至约315℃，三氯化铁便熔，变成气态。

气体内含有一些Fe2Cl6，会渐渐分解成氯化亚铁（FeCl2）和氯气（Cl2）。

冰醋酸

熔点（℃）：

16.6，沸点（℃）：

117.9，相对密度为1.0492，折光率1.3718。

易挥发。

是一种具有强烈刺激性气味的无色液体

当温度低于它的熔点时，就凝结成冰状晶体，所以又叫冰醋酸。

　冰醋酸的浓度为17.5mol/L，一般的乙酸浓度为6mol/L酸性、酯化反应

尿素

又称脲（与尿同音）。

国际非专利药品名称为Carbamide。

外观是白色晶体或粉末。

　　尿素在肝合成，是哺乳类动物排出的体内含氮代谢物。

这代谢过程称为尿素循环。

　　尿素是第一种以人工合成无机物质而得到的有机化合物。

活力论从此被推翻。

别名：

碳酰二胺、碳酰胺、脲

氢氧化钠

固体又被称为烧碱、火碱、片碱、苛性钠，有吸水性，可用作干燥剂，且在空气中易潮解，溶于水时放出大量热。

其液体是一种无色，有涩味和滑腻感的液体。

　　英文名称：

SodiumHydroxide

　　英文别称：

SodiumHydrate、CausticSoda、Lye（液态）

　　分子量：

40.01，CASRN：

1310-73-2

　　EINECS登录号：

215-185-5

　　密度：

2.130克/厘米3

　　熔点：

318.4℃，极易溶水，沸点：

1390℃

　　碱离解常数（Kb）=3.0

碱离解常数倒数对数（pKb）=-0.48

乙醇

俗称酒精，它在常温、常压下是一种易燃、易挥发的无色透明液体，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略带刺激性。

乙醇的用途很广，可用乙醇来制造醋酸、饮料、香精、染料、燃料等。

医疗上也常用体积分数为70%——75%的乙醇作消毒剂等。

　　英文名称：

ethylalcohol;

ethanol

　　结构简式：

CH3CH2OH或C2H5OH

　　CAS登录号：

64-17-5

　　化学式：

C2H5OH，C2H6O，CH3CH2OH

相对分子量：

46.07

　　外观与性状：

无色液体，有特殊香味。

0.789g/cm^3;

（液）

−11７.3°

C（158.8K）

　　沸点：

78.５°

C（351.6K）

盐酸

英文名称:

hydrochloricacid

CASNo.:

7647-01-0l，分子量:

36.46

　无色或微黄色易挥发性液体，有刺鼻的气味。

　相对密度（水=1）：

1.20

　　相对蒸气密度（空气=1）：

1.26

　　溶解性：

与水混溶，溶于碱液。

　与碱类、胺类、碱金属、易燃或可燃物。

其酸能与酸碱指试剂反应，紫色石蕊试剂与盐酸变红色，无色酚酞不变色。

氨水

别称：

氢氧化铵；

阿摩尼亚水

英文名称：

AmmoniumHydroxide;

AmmoniaWater

　　分子式：

NH3·

H2O，分子量：

35.045

　　结构：

水合氨分子是氨分子和水供给的氢以配位键相结合形成的。

　　CASNo.：

1336-21-6

　　国标编码：

82503

　　危险标记：

20（碱性腐蚀品）

　　性状：

无色透明液体，有强烈的刺激性气味。

-77℃，蒸汽压：

1.59kPa（20℃）

　　相对密度：

氨含量越多，密度越小。

质量分数28％的氨水相对密度0.91，35％的0.88。

　　电离常数：

K=1.8×

10ˇ-5（25℃）

　　稳定性、挥发性、腐蚀性、弱碱性不稳定性

七水合硫酸锌

zincsulfateheptahydrate

　　中文名称2：

皓矾

　　英文名称2：

zincvitriol

　　技术说明书编码：

2535

7446-20-0

ZnSO4·

7H2O

287.54

　　有害物成分CASNo.

　　硫酸锌7446-20-0

　本品对眼有中等度刺激性，对皮肤无刺激性。

误服可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等急性胃肠炎症状，严重时发生脱水、休克，甚至可致死亡。

附录2：

附步骤图流程图：

附录3：

实验装置