精准医疗与遗传基因检测的行业分析Word文件下载.docx
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本文采用的定义是前者，即遗传检测，但基因是检测中的一个必不可少的组成部分，所以笼统称为遗传基因检测（geneticandgenomictest）,但不牵扯后者的定义和内容。
2.遗传基因检测的种类和效用
那么，现在究竟有哪些类型的遗传基因检测？
它们各自的服务目的又是什么?
美国国家人类基因研究所提供了7类现已比较普遍的检测及定义。
诊断检测：
用来精确判定导致个体生病的疾病。
诊断检测的结果可以帮助个体及时做出如何治疗或管理健康的选择。
预测和症状发生前的遗传基因检测：
用来发现可能增加个体患病几率的基因变化。
这些检测的结果可用于对个体患上某种特定疾病的风险预测，从而可能对个体的生活方式及健康保健的调整有所帮助。
载体检测：
用来发现携带有和疾病相关的易感基因的个体。
载体本身可能没有任何疾病的显状。
但，他们具有把易感基因遗传到下一代的能力。
下一代就有可能出现疾病或成为新的载体。
有些疾病产生需要的易感基因是必须从父母双方那儿遗传下去的。
这种类型的检测对有遗传疾病家族史的个体尤为重要，因为他们对特定的遗传疾病往往有着比正常人更高的风险。
产前检查：
用来帮助识别在怀孕期间胎儿是否有某些严重的疾病。
新生儿筛查：
用来检查发现出生一到二天的新生儿是否患有会影响健康和今后发展的已知疾病。
药物基因组学检测：
用来提供关于特定药物在人体内如何产生作用的信息。
这种检测能帮助个体的医疗保健人员根据你的基因构成，选择效果最好的药物。
研究性遗传基因检测：
用来更多地了解基因对健康和疾病的贡献。
此类研究的结果可能不直接有益于参与者，但它们可以帮助研究人员更好的理解人体，健康和疾病，从而推动医学及健康科学的进步，在今后使他人受益。
虽然已有成千上万涵盖了几百种人类疾病和性状的相关联基因被发现，但对于大多数疾病而言，仅仅只有很小一部分的遗传基因被识别出来，更何况，相关联并不表明该基因就是引起疾病的罪魁祸首，即关联性不等同于因果性。
因此，几乎所有复杂的疾病，迄今为止，即使是已知的具有高度遗传性的疾病，现有的遗传基因风险分析往往只能部分解释疾病的发生（DoC.,,etal.,2012）。
比如，对于10种复杂疾病（阿尔茨海默病，双相性精神障碍，乳腺癌，冠状动脉疾病，克罗恩病，前列腺癌，精神分裂症，系统性红斑狼疮，1型糖尿病，2型糖尿病）的发生，只有约0.4%到31.2%是被已知的易变基因变种所解释了的（SoHC.,etal.,2011）。
这说明仅凭我们现在已发现的基因，对这些包含遗传因素的疾病的产生进行预测是很不完善的。
也就是说，大多数情况下依托单核苷酸多态性（SNP）（可笼统理解为一种DNA基因变异）建立的风险预测模型对于现有已知标记（染色体上一个可以被识别的区域）只能获得较差的预测值（DoC.,etal.,2012）。
因此，在临床上，人们对于使用遗传基因进行疾病的风险预测十分谨慎。
此外，基因组学涉及的不仅仅只有基因方面的影响，还有环境方面的影响，也包括了更复杂的基因与基因，基因与环境之间的交互影响等等，从而增加了收集数据并依此建模的复杂性。
4.遗传基因检测里的数据分析
上面提到，使用基因信息所得到的风险预测模型并不理想。
那么怎么判断预测模型的好坏呢？
这儿就有必要了解一下全基因组关联研究（GWAS）具体是怎么回事和数据分析是如何应用在里面的。
全基因组关联研究又称为常见变种相关性研究（common-variantassociationstudy:
CVAS）。
它是一种针对个体的许多常见共同基因变种的检查，用以判别是否有任何变种与某一性状（比如疾病表现特征）相关联。
GWAS通常侧重于研究单核苷酸多态性（SNPs）和一些有性状的主要疾病的关联性。
最常见的此类研究方法称为表型检测，即把参与者根据他们的临床表现特征分成两组，比如患者组和健康人口组，然后分别检测并比较他们的SNP。
如果某一类型的变种（等位基因）或多或少经常出现在患者组中并被统计验证它出现不是偶然的，该SNP就被认为和此疾病是相关联的。
该相关性SNP所标识的人类基因组某一区域就被认为会影响患病的风险。
此处再强调一下，相关性不等同于因果性。
通过GWAS研究所发现的与特定疾病有关联性的SNP并不能被认为就会引起或增加患病的风险。
而依据基因的风险预测模型就是根据SNP和疾病相关的强弱程度计算出个体患病风险系数，并在此系数基础上进一步将个体划分入不同患病风险的组别。
预测判断精准与否直接影响到个体是被正确划入风险高的组别还是风险低的组别。
最常用的一个判别风险划分精准度的指标，原本是应用在信号检测理论中的叫做：
接收者操作特征曲线，receiveroperatingcharacteristiccurve，缩写为ROC。
曲线下的面积称为Areaundercurve，缩写为AUC。
这两者我们综合起来用于判别风险划分精准度。
由于事实上，几乎没有什么预测模型是完美的，因此人们需要计算这个预测模型划分的正确率和错误率。
相应的，在此我们来介绍一下四个基本概念：
真实高风险，虚假高风险，虚假低风险，和真实低风险，见图一。
在我们知道最后个体患病结果的情况下，通过模型预测分类后估计的风险及非风险个体数量。
图一：
真实风险是真实高风险和真实低风险的总和，也就是归类归对了，被划分为高风险的个人的确患病了，而被划为低风险的人没有得病。
虚假风险则是虚假高风险和虚假低风险的总和，即归类归错了。
我们通过图二来演示。
从左到右，分类标准从十分保守趋向十分激进。
左一的小图所设的分类标准要求超高的预测值才能被划入高风险组，从而造就了许多虚假的低风险（即许多被判定为低风险的人最终得病了）。
而在右一的小图中，较低的风险预测值就可以被划分为高风险组，从而造就了许多虚假高风险。
由此可见，选择分类标准极大地影响了预测模型的最终分类错误率。
图二：
好的分类标准当然是要有尽可能多的真实高风险数量和真实低风险数量，和尽可能少的虚假高风险数量和虚假低风险数量。
一般而言，“激进”与否往往取决于个人被归类后，虚假高风险和虚假低风险，哪个会对其造成更严重的医疗健康后果。
我们一般通过4个比率来体现一个分类标准的正确率和错误率，如图三和下面的公式所示（后面保险业对遗传基因检测的态度和此有很大关系，所以这儿有必要简单介绍一下）：
图三（深色范围是分子，深色+浅色范围是分母）：
我们希望这些比率的情况是：
真实风险比率越高越好，虚假风险比率越小越好，真实风险预测比率越高越好，虚假风险预测比率越小越好。
他们数值的范围都是从0到1，但真实风险比率和真实风险预测比率是1最好。
虚假风险比率和虚假风险预测比率是0最好。
接收者操作特征曲线（receiveroperatingcharacteristic:
ROC）正是体现了真实风险比率与虚假风险比率之间的动态关系，而线下面积（Areaundercurve:
AUC）则代表了一个风险预测模型综合预测能力。
那么如何从真实风险比率与虚假风险比率得到接收者操作特征曲线呢？
我们可以把模型计算得到的个体患病风险系数按照不同的分类标准进行划分归类，对应每一个分类标准可以得到一个2乘2的归类表格。
例如，如果我们如果考查20个不同的分类标准（从保守到激进），就能得到了20个2乘2的归类表格。
对应每一个表格可以算出相应的真实风险比率与虚假风险比率。
将两者由低到高排序后以虚假风险比率为X轴，以真实风险比率为Y轴数值画成的曲线就是接收者操作特征曲线（ROC）。
图四显示了若干ROC曲线，有好的，有不理想的。
图四：
那么如何解读接收者操作特征曲线呢？
首先我们注意到有一条从（0，0）到（1，1）的对角线，把图示的方块分成了一上一下两个三角形。
任何落在方块下半部的那个三角形区域的ROC曲线是没有意义的，因为那个贯穿（0，0）和（1，1）点的对角线代表的是我们随机预测所会得到的ROC曲线，也就是说，如果我们什么模型都不要，靠随机翻硬币来决定一个个体是高风险的还是低风险的，那样翻上一万个人，我们得到的ROC曲线就会是那条对角线（真实高风险率和虚假高风险率是一半一半）。
显而易见，那种靠翻硬币的预测模型是十分不靠谱的，而ROC曲线如果落在那条对角线之下，说明这个预测模型比翻硬币模型还要糟糕，自然是没有用的。
图中的红色ROC曲线代表了一个十分优秀的预测模型，它表示这个模型的分类预测结果相当好。
这是怎么看出来的呢？
主要就是看AUC，即ROC曲线下的区域面积。
这个面积越接近于1（1是这个方块的面积，也是AUC可能达到的最大值），ROC所代表的预测模型综合预测能力越强。
这就是为什么我们称（0，1）这个角落为好角落，因为ROC曲线越贴近这个角落就越理想。
但是单凭AUC还是不够的，我们还要看是否能在曲线上找到一个点有着足够高的真实高风险比率和足够低的虚假高风险比率，这个点所代表的分类标准就是最佳分类标准。
（题外话：
还有其他有效的衡量预测模型好坏的标准，本文就不赘述了。
今后有机会，会在其他文章或讲座中提到）。
运用这些基本概念，现有的研究学术文章已经发表了根据AUC来判断SNP为基础的风险预测模型的精准程度了。
研究结果表明使用SNP为基础的基因风险预测模型只在罕见的疾病类型中有着相对较好的预测能力，而在常见的疾病类型中的预测能力则差强人意。
（DoC.,etal.,2012）。
这儿需要指出所谓好的预测能力也是相对的，因为不管在哪种疾病类型中，单纯的以SNP为基础的基因风险预测模型所获得的AUC值都不是很理想（小于0.8）。
一般我们认为0.8-0.9是良好，0.9-1是优秀。
美国的医疗服务费用体系是以保险业为主要框架结构的。
在美国，私有医疗保险业务几乎覆盖了全美三分之二的人口。
医疗保健支付者针对这些医疗服务，必须对何时以及如何支付做出决策以平衡控制不断增加的健保费用，同时，又能保证健保质量的最优化。
美国一家名为DNADirect公司针对206家拥有50,000会员以上的医疗保险公司进行了一项市场调查。
有66家对外公开了他们的保险条例，其中有65家（98%）对遗传基因检测提供了保险服务。
他们具体的保险范围如下：
表一：
来源：
MichaelD,etal.（2013）,GeneticTestingInsuranceCoverageTrends,PersonalizedMedicine,10（3）:
235-243
这儿可以看到，所有的保险公司都没有把“直接面对消费者的基因检测”和“基因治疗”纳入到保险范围中去。
这样的现象有其背后的复杂原因。
保险业在制定保险条例时，制定者通常都是在有了充足证据的前提下开设保险业务的。
2004年，美国疾病控制和预防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention：
CDC）针对如何评估遗传基因检测的安全性和有效性制定了一系列的标准（ACCE）（CentersforDiseaseControlandPrevention,2015）：
·
分析有效性（Analyticvalidity）：
对感兴趣的基因检测究竟有多准确和可靠（比如前面提到的PPV,AUC标准等）。
临床有效性（Clinicalvalidity）：
用于检测或预测结果的方法的稳定性和准确性有多大（是否不同时间，同一检测方法给出的结果变动会很大？
）。
临床实用性（Clinicalutility）：
有多大的可能，此检测能显著提高改善病人的状况。
相关的伦理，法律和社会影响（Ethical,legalandsocialimplications）：
此检测可能引发的一系列伦理，法律和社会影响。
针对于这四个标准，他们设计了44个问题来具体衡量各类遗传基因检测是否达到要求。
感兴趣的读者可自行去此网站查看细节。
基因疗法现在还处于摸索研究阶段，还没有能完全达到并符合以上提到的所有标准。
而直接面向消费者的基因检测服务，也面临类似同样的问题。
好多基于全基因组关联研究的这些测试由于缺乏临床实用性而不能在临床实践中被推荐使用（RobsonME，etal.,2010）。
这里举一个来自23andMe（一家直接提供给消费者基因检测的大公司）的例子：
一个消费者拿到的检测报告显示他在45到78岁之间患上冠状动脉疾病的风险是46.3%，而普通人的风险是46.8%。
0.5%的差异在临床上几乎没有任何指导意义。
相对于此，通过家庭病史的风险预测模型（另外一种风险预测模型，后文会提及），考虑到体重指数，生活方式的选择，胆固醇和血脂水平等的信息，此消费者反而能获得更多有指导意义的帮助（SkirtonH.,etal.,2013）。
以上这些至少可以部分解释为何保险业对此两项基因检测服务不愿意进行投保服务。
5.公众对遗传基因检测的态度
普遍来说，公众对于遗传基因研究和新的基因技术是持积极态度的。
虽然大多数人并不十分了解概率是如何被应用在遗传基因风险分类及预测上的，对遗传医疗保健专业人士所使用的技术语言也知之不详,但这不妨碍他们高度关注遗传基因检测（ConditC,2010）。
然而，这种积极态度是复杂的，并且因不同的基因研究，试验的用途，检验的临床效用，和遗传研究的应用领域（比如医疗领域相对于克隆领域）而有所不同。
一项研究显示公众态度对于“直接提供给消费者基因检测”的服务是相当积极的，但是真正决定去使用的却并不多（McBrideC.,etal.,2010）。
除了以上提到的保险因素（即保险公司一分也不付，费用全得消费者自己掏腰包），公众对私人公司提供的此类服务并不十分信任。
这种不信任主要存在于两方面，首先是对私人公司能否保证个人医疗信息的私密性存疑，其次是对通过私人公司获取检测结果的遗传咨询是否纯粹（不带有支持公司盈利的倾向性）有所顾虑。
因此即使要做检测，公众也更有可能使用医生推荐的“直接提供给消费者基因检测”的服务而不是自己去找私人公司。
（CritchleyC.,etal.,2014）。
此外，遗传基因检测后续是否存在临床治疗方法（临床实用性）也在很大程度上影响着人们是否要使用此检测的决定。
比如，存在可能治疗方法的遗传性乳腺癌和结肠癌做的遗传基因检测比例要高于目前没有可能治疗措施的亨廷顿氏舞蹈症（CameronL,MullerC,2009）。
然而，有意思的是，人们在新生儿筛查上对临床实用性却又不那么看重了，就算所能检测的疾病不存在有效的后续治疗方法，父母仍对使用遗传基因检测有着相当大的兴趣（EtchegaryH.,etal.,2012）。
这可能是因为父母可以从新生儿筛查提供的基因信息上预先对孩子的出生及后面培养上可能出现的障碍做好心理准备，或者，他们可以用此信息来帮助今后的生育决定（EtchegaryH.,etal.,2012）。
尽管各种各样的遗传基因检测给人们提供了对相当多疾病的风险预测评估，但是，科学研究没有发现人们在获得此类信息后对他们的健康行为有所改变。
一项针对“直接提供给消费者基因检测”的研究显示，大部分使用过此服务的受访者说，他们并没有由于检测的结果而改变他们的生活方式或者健康管理（McGowanM.,etal.,2010）。
一份针对5个临床实验的研究也表明DNA风险信息的提供无论对短期吸烟行为（小于6个月）的改变还是长期吸烟行为（大于6个月）的改变均无影响。
目前，在获得了遗传基因检测结果后，人们唯一有所改变的行为是：
当他们获取关于罕见基因突变相关的个人基因信息后，会去进行进一步的疾病检查，特别是具有遗传特性的癌症类疾病（SchneiderK,SchmidtkeJ,2014）。
综上所述，尽管遗传基因检测的风险信息可以作为健康行为改变的一条引线，它似乎并没有能单独对健康行为的改变及维持提供足够的动力。
当然，众所周知，改变有害健康或某些不利健康的行为是非常困难的。
个人往往需要更有针对性的健康指导，结合健康理念和外界环境的改变，在适度经济刺激的推动下才能长期摈弃不良健康习惯。
感兴趣的读者可参见以前本文作者写的《可穿戴设备及其数据利用的再思考》。
6.家族病史风险预测模型
相对于以研究基因相关性为基础的风险预测模型，还有一种更早被广泛应用在疾病风险预测上的模型：
家族病史风险预测模型。
2002年，美国疾病控制和预防中心（CDC）在确认家族病史是一个十分有效预测风险分类的工具但没有得到充分利用的原则基础上，推出了家族病史的公共卫生研究行动（OrlandoLA,etal.,2013）。
家庭成员共享基因，行为，生活方式和环境。
所有这些综合在一起可能影响他们的健康和慢性疾病的风险。
大多数人有一些慢性的家族健康史疾病（如，癌症，冠状动脉心脏疾病，以及糖尿病）和异常健康状况（如，高血压和高胆固醇血症）。
如果血缘关系较近的家庭成员中有人患有慢性疾病，那么他/她本人会出现此类疾病的风险较高。
而且，家族病史信息可能有助于揭示还未被发现的基因因素及环境对疾病的影响。
家族病史评估已经被证实能用于鉴别常见慢性疾病的高风险人群。
例如，研究显示，在心血管疾病风险评估上，通过使用收集到的家族病史资料，对高风险个体的鉴别能力提高了40%（QureshiN.,etal.,2009）。
当然，家族病史风险预测模型也有其不足之处。
它和基因风险预测模型正好相反，在常见的疾病类型中发挥出相对较好的风险预测效果，而在罕见的疾病类型中它的预测能力就不很理想了（DoC.,etal.,2012）。
综上所述，家庭病史风险预测模型和基因风险预测模型在罕见或常见疾病中各有优势。
他们互为补充。
人们因而提出如果把这两种方法的结果结合起来，或者把基因信息和家庭病史同时利用起来建立新的风险预测模型将有助于我们更好地对疾病风险进行预测。
这个研究方向目前还在探索实验阶段。
7.基因健康评估
利用基因组信息进行健康评估，需要两个条件。
首先需要弄清楚个人的基因组全序列；
其次是要知道特定的基因组DNA序列与健康状况的关系。
技术与基础研究的进步使这两个条件为可能：
一方面，应用新一代DNA测序技术能够了解个人基因组信息。
而迅速发展的技术创新使测序日益便捷，成本不断下降。
现在全球的很多杰出研究人员都在努力向1000美金一个个人基因组的目标迈进，因此基因组DNA测序有可能逐步发展为民用。
另一方面，迅速发展的全基因组关联研究（Genome-WideAssociationStudy，GWAS）能够建立起特异的个人基因序列与疾病的关系。
个人基因序列与疾病相关性数据库在迅速扩大。
因此，通过结合个人基因组测序分析和GWAS，人类就有可能根据个人DNA序列破译健康密码。
没有人不关心自己和家人的健康。
如果能在任何时候甚至出生前就了解自己关心的人的健康信息，那无疑对于治病防病都有非常深远的意义。
因此，基于个人基因组DNA信息的健康评估有潜在的市场，有可能发展成为一个新兴的庞大产业。
那么，个人DNA信息咨询产业到底能提供哪些服务？
有哪些公司在从事这样的服务？
他们成功失败的教训有哪些？
普通大众对这项服务的接受度有多大？
这个产业的发展趋势怎样？
中国自己的个人DNA信息咨询有怎样的前景？
我试图通过系统梳理相关信息，回答上述问题。
8.个人全基因组测序
人类基因组大约30亿碱基分布在23对染色体上。
人际之间的基因组99.5%-99.9%都是相同的，但是也存在0.1%-0.5%的差异。
人群中任何DNA序列的不同被称为多态性。
正是这些多态性，导致了人类各种性状的千差万别。
这些多态性是由自然选择过程固定在人类基因组之内的。
这些DNA多态性分为很多种。
首先是序列变异。
序列变异包括单个DNA碱基的不同，DNA插入，以及缺失。
一个物种的不同成员之间单个核酸的差异叫做单核苷酸多态性，通常被称为SNPs。
据估计，人类基因组中含有1000到3000万的SNPs。
占序列变异的90%以上。
其中，3%-5%的SNPs是有功能的，也就是对人类性状有影响。
其次是结构变异。
一个物种内部各成员之间在染色体结构上的不同属于结构变异，包括拷贝数变异，缺失，反转，插入和复制。
根据2007年对DNA的发现者沃森和合成生物学大牛CraigVenter的DNA测序发现，人类基因组中结构变异的数量远远超过序列变异。
表观遗传学变异。
DNA通常会有各种的修饰，因此除了DNA的序列和结构上的差异，物种内部各个个体之间还存在着这些DNA修饰的差异，被称为为表观遗传学变异。
很多基因变异能够影响人类的性状。
全基因组关联研究就是一种研究基因变异和性状之间关系的方法。
目前，GWAS主要针对的是序列变异中的SNPs同性状之间的关系。
第一个成功的GWAS项目完成于2005年，发现了两个和老年黄斑变性相关的SNPs。
随后，GWAS呈指数增长，成百上千的与各种疾病相关的SNPs已经被发现。
9.个人DNA测序技术的应用
目前，个人DNA测序主要用于科研。
然而个人DNA测序成为民用是大势所趋，因此，很多公司纷纷成立，希望占领测序市场。
现在的针对普通百姓的DNA测序主要有哪些服务项目呢？
首先就是包括亲子鉴定，种族，血统，家谱等基因检测。
因为DNA序列能够揭示最为复杂和隐秘的人与人之间的关系，所以有很多这样的服务公司。
DNA测序最有潜力的应用，是在个人健康评估上，可是因为与疾病相关的所有DNA变异还没有被全部揭示，因此这项服务还有局限。
另外，基因变异只是和健康状况相关的一极，另一极则是复杂的环境因素。
尽管如此，个人DNA信息咨询服务还是一个快速发展的领域。
10.个人基因咨询服务公司
与个人基因咨询相关的公司很多，大多数公司的服务局限于关系鉴定比如亲子鉴定，种族血统分析等方面。
这里只谈和健康咨询有关的公司。
先说说已经倒闭的公司
Bioresolve。
成立于2008年或者更早，总部位于加拿大渥太华。
提供针对多种疾病的DNA分析。
2009年3月，公司发布了旗舰产品：
299美元的基因检测试剂盒，可以根据个人基因组信息预测患各种疾病的潜在几率。
2009年5月，他们增加了猪流感和世界性流行病情况下个人生存几率的DNA检测服务。
2012年2月，这家公司倒闭。
DeCODEGenetics。
成立于1996年，总部位于冰岛的Reykjaví
k。
这家公司最初致力于发现和疾病有
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