固体制剂设备清洁消毒验证方案Word格式文档下载.docx

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十三、验证证书

十四、附件

1、产品批生产记录

2、产品质量检验记录

根据GMP要求，为评价设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。

固体车间现生产品种有复方氨酚那敏颗粒、复方金银花颗粒、银黄颗粒，乳疾灵颗粒，复方板蓝根颗粒等，其中配制复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒的产量是较大，是我公司最常生产的品种，因此我们选择制作复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒做设备清洁验证的品种。

二、验证目的

通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。

三、验证范围

本方案适用于固体车间复方氨酚那敏颗粒和银黄颗粒生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：

序号

设备名称

生产能力

接触面积（cm2）

CH200槽型混合机

180L/次

16834.6

YK-160D摇摆式颗粒机

600-1200Kg/h

5984

DFG-Ⅲ沸腾干燥机

60-80kg/次

118911

ZF-0.5m2振动筛

≥450Kg/h

40578

EYH-6000A型二维混合机

1800Kg/次

197554

真空上料机

210m3/h

09版DXDK40Ⅱ颗粒包装机

50-100袋/分

DXDK40Ⅱ微电脑颗粒包装机

60-100袋/分

3719

容器具

验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。

表1验证小组成员及其职责

姓名

部门

职责

赵国强

质量部

负责组织协调方案、验证报告的审核会签、批准

张海会

负责组织对产品质量的现场监控,总结、分析报告

白新涛

负责验证过程样品的检验、测试及结果报告数据的审核

谢顺风

生产部

负责组织协调和安排生产，方案与报告审核会签

赵欣

负责设备设计选型，安装确认、运行确认

孟祥云

负责验证方案起草

骆建立

固体车间

负责验证方案产品生产的实施

王姗姗

负责对生产操作的监控，取样

许建涛

负责化验

五．产品简介

1．复方氨酚那敏颗粒的有效成分及各成分理化性质：

性状

溶化性

对乙酰氨基酚

本品为白色结晶或结晶性粉末；

无臭，味微苦

在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶

马来酸氯苯那敏

本品为白色结晶性粉末；

无臭，味苦。

本品在水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中微溶。

咖啡因

本品为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；

无臭，味苦；

有风化性。

本品在热水或氯仿中易溶，在水、乙醇或丙酮中略溶，在乙醚中极微溶。

人工牛黄

本品为黄色疏松粉末。

味苦，微甘。

溶解于水。

蔗糖

本品为无色结晶或白色结晶性的松散粉末；

无臭，味甜。

本品在水中极易溶解，在乙醇中微溶，在无水乙醇中几乎不溶。

柠檬黄

橙黄色均匀粉末，0.1%的水溶液呈黄色，无臭。

不溶于油脂，微溶于乙醇，溶于甘油、丙二醇和水。

桔子粉香精

应为白色、淡黄色的固体粉末，无肉眼可见杂质，具有强烈的桔子味道，味苦、酸。

2．标准批量：

万袋，㎏；

3．生产区域的洁净级别：

30万级。

4．生产流程

干燥

←----

制粒

混合

称量

过筛

↓

整粒

----→

总混

分装

外包

1、时间安排

时间

批号

2、执行标准操作程序：

执行标准操作程序

GJBZ-SOP-09-0223槽式混合机使用、清洁消毒标准操作程序

GJBZ-SOP-09-0225颗粒机使用、清洁消毒标准操作程序

GJBZ-SOP-09-0229沸腾干燥器使用、清洁消毒标准操作程序

GJBZ-SOP-09-0233振荡筛使用、清洁消毒标准操作程序

GJBZ-SOP-09-0239二维混合机使用、清洁消毒标准操作程序

颗粒包装机

GJBZ-SOP-09-0241颗粒包装机使用、清洁消毒标准操作程序

GJBZ-SOP-10-0029洁净区容器器具清洁消毒程序

七．清洁方法及取样部位设定

清洁剂

产品标准

饮用水

符合国家饮用水GB5749-85《生活饮用水卫生标准》标准

纯化水

符合中国药典2010版二部纯化水项下标准

2、清洁方法及取样部位

按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残留物及污迹。

最难清洁部位

主轴与搅拌浆连接处，出料口上方

料斗内壁连接处，滚轮内壁

底板筛孔

进料口，出料口

出料口周围

量杯，量盘，输送道

八、残留量的计算及限度：

A：

残留总量；

B：

单位面积残留量；

S1（理化指标）：

25cm2；

S2（微生物）：

100cm2；

R（回收率）：

50%；

F（安全系数）：

10。

①．残留量

1）A=1800㎏×

10×

10－6÷

10=1820mg

2）B=A/设备接触药品表面积总合

＝1820×

103μg÷

634946.94cm2＝0.27μg／cm2

3）25㎝2的残留量=B×

S1×

R＝0.27μg／cm2×

25cm2×

50％＝3.38μg

②．设备残留总量

1）槽型混合机：

B×

19504×

R=2633.04μg

2）摇摆式颗粒机：

5927.16×

R=800.17μg

3）沸腾干燥机：

535680×

R=72316.80μg

4）振动筛：

8021.53×

R=1082.91μg

5）二维运动混合机：

52617×

R=7103.30μg

6）颗粒包装机：

8674.5×

R=1171.06μg

7）真空上料机：

③．设备允许残留物限度

项目

设备

洗液法

直接擦拭法

26.33μg／100ml

3.38μg／25cm2

8.00μg／100ml

11.30μg／100ml

10.82μg／100ml

71.03μg／100ml

11.71μg／100ml

6.11μg／100ml

1、理化指标取样

①最终清洗液

取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml液体，移至三角瓶中，供定量检测。

②擦拭法

复方氨酚那敏颗粒生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与经确定之相关设备的最难清洁处用棉签1支，用70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。

将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。

擦拭过程应覆盖整个表面。

翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

但与前次擦拭移动方向垂直见：

棉签擦拭取样示意图。

棉签擦拭取样示意图：

用浸蘸纯化水的棉签擦拭验证设备的指定部位，按照5cm×

5cm的面积上擦拭采样。

然后用纯化水将棉签上的样品溶出供定量测试。

2、微生物检测取样

①最终清洗液：

取最后一次清洗液作为测试样品，用洗耳球和移液管吸100ml液体，移至三角瓶中，作为生物培养。

②擦拭法：

取样位置：

确定之相关设备的最难清洁

取样工具：

普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。

取样面积：

100cm2。

3.1在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：

①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。

②用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。

3.2洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH值及电导率的测定：

①颜色：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水的颜色应基本一致。

②pH值：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅥH）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。

③电导率：

分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。

3.3淋洗水取样的测定：

分别取最终淋洗水及纯化水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，最终淋洗水及纯化水的颜色应基本一致。

分别取最终淋洗水及纯化水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅥH）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。

分别取最终淋洗水及纯化水适量，测定其电导率，两者应基本一致。

4．微生物限度

将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检查法（《中国药典》2010年版二部附录ⅪJ）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2。

7．样品处理

1）化学指标

①清洗液：

样品采集后，送化验室，紫外分光光度计检验含量。

样品采集后，送化验室，用纯化水浸泡，溶出液用紫外分光光度计检验含量。

2）微生物指标

样品采集结束，送化验室，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。

样品采集结束，即送化验室，用PH=7.0的蛋白胨缓冲溶液溶解，细菌用琼脂培养基培养，霉菌用虎红培养基培养，大肠杆菌用胆盐乳糖增菌培养基培养。

5．清洁效果的重现性验证：

验证过程重复试验三次。

十、附件

十一、验证方案的实施取样点：

如下表，每个取样点分别取3个棉签擦拭样品，分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表：

表1

取样点

样品编号

主轴与搅拌浆连接处

出料口上方

最终淋洗水

料斗内壁连接处

滚轮内壁

进料口

出料口

量杯内壁

量盘

输送道

三批验证记录表格

表2第1批擦拭棉签检测结果记录表

检测项目

判断标准

检测结果

空白对照

供试品

颜色

应与空白棉签基本一致

pH值

应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）

电导率

活性成份限度

微生物限度

细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2

表3第1批擦拭棉签检测结果记录表

表4第1批擦拭棉签检测结果记录表

应与纯化水基本一致

应与纯化水基本一致（pH6.0～8.0）

表5第1批擦拭棉签检测结果记录表

表6第1批擦拭棉签检测结果记录表

表7第1批擦拭棉签检测结果记录表

表8第1批擦拭棉签检测结果记录表

表9第1批擦拭棉签检测结果记录表

表10第1批擦拭棉签检测结果记录表

表11第1批擦拭棉签检测结果记录表

表12第1批擦拭棉签检测结果记录表

表13第1批擦拭棉签检测结果记录表

表14第1批擦拭棉签检测结果记录表

表15第1批擦拭棉签检测结果记录表

表16第2批擦拭棉签检测结果记录表

表17第2批擦拭棉签检测结果记录表

表18第2批擦拭棉签检测结果记录表

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