肿瘤免疫治疗行业分析报告Word格式文档下载.docx

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PD-（L）1单抗的竞争激烈，国内企业研发进展迅速，与跨国企业的差距较小。

目前，Opdivo、Keytruda、Tecentriq等外资药企品种在国内累计开展了超过20个3期临床试验。

国内企业方面，已经有多家申报（目前14家获批临床），进展较快的恒瑞医药、信达生物都已经进入3期临床。

2017年11月，BMS向CDE提交的Opdivo上市申请获受理，预计可能于2019年获批上市。

我们预计，恒瑞等国内领先企业也将紧随原研上市。

一、肿瘤免疫治疗（I-O）：

多点突破，PD-1和CAR-T最受瞩目

肿瘤免疫治疗（Immuno-oncologyTherapy，I-O）是近年来最受瞩目的癌症治疗方法。

I-O与传统的癌症疗法在思路上存在本质不同，即通过激活机体免疫系统实现杀伤肿瘤细胞；

而传统方法更多地考虑药物直接杀伤肿瘤细胞。

人体免疫系统能够识别和排除抗原性异物，是机体自身防卫最有效的武器。

然而，肿瘤细胞会逃脱免疫系统的监视，或者抑制免疫系统发挥相应功能。

肿瘤免疫治疗就从这一思路着手，通过激活自身免疫系统，开拓了肿瘤治疗的新天地。

细分来看，I-O可分为以下几类：

免疫检查点抑制剂以及其余免疫信号通路靶点药物（包括单克隆抗体和小分子药物）通过“间接”的作用，使得T细胞恢复对肿瘤细胞的攻击能力；

细胞疗法、癌症疫苗、溶瘤病毒和BiTEs等则是通过直接修饰的方法激活人体免疫系统对肿瘤的应答。

I-O疗法，尤其是PD-（L）1，在治疗过程中都出现了初始应答情况较好，但后续疾病进展较快的问题。

人们关注的焦点在于，I-O疗法是否能够获得长期疗效？

最新的临床研究显示：

对于特定类型患者，不论是联合用药或者单药治疗，PD-（L）1药物的治疗效果可以持续很长时间。

注：

Opdivo+YervoyComb已在15年被FDA加速审批用于黑色素瘤的治疗（基于Phase2的临床结果）

1、免疫检查点抑制剂：

PD-（L）1时代已然到来，CD-47或是下一个突破口

免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitor）是指能够与某些免疫系统细胞（如T细胞）或肿瘤细胞产生的蛋白质相互结合的药物，通过竞争结合这些蛋白质，恢复免疫系统对肿瘤细胞的应答和杀灭功能。

目前来看，免疫检查点抑制剂主要以单克隆抗体为主，小分子药物处于开发早期。

单克隆抗体（MonoclonalAntibodies，mAbs）可以特异性作用于肿瘤相关抗原（tumor-associatedantigens，TAA）。

单抗通过不同方式来杀灭肿瘤细胞，比如通过人体内抗体依赖的免疫细胞产生细胞毒性作用，或者激活补体系统，以及与放化疗药物偶联产生靶向作用。

肿瘤免疫疗法（I-O）中的mAbs靶向性地中断免疫细胞与肿瘤细胞的相互作用，从而调节免疫反应。

比如，PD-1抑制剂直接作用于T细胞表面PD-1蛋白，中断PD-1/PD-L1相互结合。

（1）CTLA-4抑制剂：

仅Ipilimumab获批，单药前景不明朗

CTLA-4（CytotoxicT-Lymphocyte-AssociatedProtein4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是表达在已激活的T-effector细胞和T-regulatory细胞表面的受体。

CTLA-4在多种癌症中过表达，导致肿瘤生长失控；

而抑制CTLA-4可增强T细胞活化和增殖，同时下调T-reg介导的免疫抑制。

首个CTLA-4抑制剂是于2011年获批上市的YERVOY（Ipilimumab），由BMS研发。

它也是FDA批准的第一个免疫检查点抑制剂药物，用于治疗晚期黑色素瘤。

CTLA-4抑制剂的年销售金额接近10亿美元的级别，但该品种缺点也比较明显。

从Ipilimumab单独用药的临床研究来看，病人存在较大比例不应答，并且副作用比较大（FDA黑框警告严重和致命免疫反应），限制了单药的应用前景。

近年来，Ipilimumab与其它I-O药物的联用被认为是一个可行的思路。

2015年10月，FDA批准Nivolumab联合Ipilimumab用于治疗BRAFV600野生型的无法手术或晚期黑色素瘤患者。

另外一个在研的CTLA4抑制剂Tremelimumab（AstraZenca）临床试验表现不佳，尚未获批上市。

（2）PD-（L）1抑制剂：

最为成功的I-O靶点

PD-1（programmeddeath-1，程序性死亡蛋白）主要表达于活化的T细胞表面，与其配体PD-L1（programmeddeathligand-1）相互作用，参与抑制外周组织中的持续免疫应答。

临床试验证明，PD-1通路参与了肿瘤的免疫逃逸，阻断PD-1通路可恢复抗肿瘤免疫反应。

PD-1是继CTLA-4之后药物开发最为成功的免疫检查点。

截至17年10月，FDA已经批准5个PD-（L）1药物上市，其中PD-1抑制剂2个（Nivolumab、Pembrolizumab），PD-L1抑制剂3个（Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab）。

其中Nivolumab（商品名Opdivo）、Pembrolizumab（商品名Keytruda）的销售大获成功，持续高速增长。

MSI-H：

microsatelliteinstability-high（微卫星不稳定性高）；

dMMR：

mismatchrepairdeficient（错配修复缺陷）

治疗领域方面，PD-1抑制剂拓展速度较快。

上市3年内，适应症从最初获批的晚期黑色素瘤，迅速扩展到NSCLC（非小细胞肺癌）、胃癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱上皮癌等多个适应症。

另外，Opdivo和Keytruda有多个处于Phase3的临床试验，有望带来更多适应症。

PD-L1抑制剂的单药目前主要用于膀胱上皮癌的治疗，根据早期临床研究结果，其对NSCLC、肾癌和黑色素瘤等癌症也都有较好的效果。

除去已上市的3个PD-L1药物，BMS的BMS-936559/MDX1105、诺华的PDR001也都处于临床中（BMS可能由于PD-1抗体Opdivo适应症拓展顺利，对PD-L1抗体BMS-936559的临床研究基本处于停滞状态）。

经过分析，我们发现抗PD-L1药物中Durvalumab进行临床试验的主要适应症是NSCLC（14个3期临床中包含9个NSCLC适应症）。

作为一家在NSCLC领域具有传统优势的企业，这样的选择是非常合理的。

Atezolizumab和Avelumab的适应症选择则相对分散。

（3）CD47：

处于临床早期的天然免疫靶点

与CTLA-4和PD-（L）1抑制剂激活适应性免疫系统（T细胞）作用于肿瘤细胞的机理不同，CD47靶点药物主要通过调节天然免疫反应（以巨噬细胞为主）来杀伤肿瘤细胞。

CD47在多种肿瘤细胞中高表达，通过与其配体SIRPα分子相互作用抑制巨噬细胞和其他骨髓免疫细胞的功能。

目前来看，阻断CD47/SIRPα信号传递可激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，同时增强机体的抗肿瘤免疫反应。

另外有研究表明，在阻断CD47/SIRPα信号传递的同时，联合使用其它免疫调节分子（如anti-CD20抗体）可增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬和清除效应。

目前，CD47/SIRPα靶点药物都处于临床试验早期，以Hu5F9-G4（FortySeven）、CC-90002（Celgene）、TTI-621（TrilliumTherapeutics）、ALX148（AlexoTherapeutics）为代表。

可以看到，除Celgene外，其余公司都已开展了CD47靶点药物和其它药物的联合治疗临床试验。

SIRPα：

Signalregulatoryproteinalpha；

AML：

AcuteMyeloidLeukemia（急性骨髓性白血病），MDS：

MyelodysplasticSyndrome（骨髓增生异常综合征）。

2、其余靶点：

多处于临床试验阶段，酶抑制剂和信号转导类更受关注

除免疫检查点外，其余I-O靶点大致可划分为酶抑制剂类（如IDO、ARG1）、趋化因子及其受体类（如CXCR家族）、识别抗原激活免疫应答类（如TLRs）、信号转导类（如PI3Kγ、BRAF）、代谢及其他类（如COX2）。

与免疫检查点抑制剂以单抗药物为主不同，多数I-O靶点定位于细胞内，所以临床开发的都是小分子药物。

ARG：

arginase（精氨酸酶）；

COX2：

cyclooxygenase2（环氧合酶2）；

CTL：

cytotoxicTlymphocyte（细胞毒性T细胞）；

DC：

dendriticcell（树突状细胞）；

IDO：

indoleamine2,3-dioxygenase（吲哚胺-2,3-双加氧酶）；

IFN：

interferon（干扰素）；

IL：

interleukin（白细胞介素）；

iNOS：

induciblenitricoxidesynthase（诱导型一氧化氮合酶）；

MDSC：

myeloid-derivedsuppressorcell（髓源性抑制细胞）；

MSP：

macrophage-stimulatingprotein（巨噬细胞刺激蛋白）；

NK：

naturalkiller（自然杀伤细胞）；

PDE5：

phosphodiesterasetype5（磷酸二酯酶5）；

PGE2：

prostaglandinE2（前列腺素E2）；

PMNC：

peripheralmononuclearcell（外周单核细胞）；

ROS：

reactiveoxygenspecies（活性氧基团）；

TAM：

tumour-associatedmacrophage（肿瘤相关的巨噬细胞）；

TCR：

Tcellreceptor（T细胞受体）；

TGFβ：

transforminggrowthfactor-β（转化生长因子-β）；

TLR：

Toll-likereceptor（Toll样受体）；

TME：

tumourmicroenvironment（肿瘤微环境）；

TNF：

tumournecrosisfactor（肿瘤坏死因子）；

T-Reg：

T-Regulatory（调节性T细胞）。

（1）酶抑制剂：

IDO靶点风头正劲

特定种类氨基酸的代谢与体内肿瘤免疫应答存在一定关系，诸如色氨酸代谢酶IDO、精氨酸代谢酶ARG等，目前对这些代谢酶抑制剂药物的开发多数处于临床试验阶段。

我们重点分析I-O中比较受关注的IDO（indoleamine2,3-dioxygenase，吲哚胺2,3-双加氧酶）。

IDO是人体色氨酸代谢的限速酶，肿瘤细胞通常会过表达IDO，诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受，从而逃脱免疫检查和杀伤。

由于PD-（L）1抑制剂单药存在应答率低的问题，将PD-（L）1抑制剂与IDO抑制剂二者组合的目的在于产生协同作用，以发挥更强的免疫抑制解除作用。

目前关注比较多的IDO抑制剂是Epacadostat（Incyte）、indoximod（Newlink）、BMS-986205（BMS），其中Epacadostat临床试验数量最多，进展最快（与Keytruda联用治疗晚期黑色素瘤和晚期肾细胞癌都已进入3期临床）。

IDO抑制剂作为单药效果并不突出，目前临床试验以联合用药为主，最主要的组合对象为PD-（L）1药物。

从目前研究进展来看，IDO有效提高了PD-1在黑色素瘤、肾细胞癌和NSCLC中的应答率。

单就黑色素瘤来说，Epacadostat+Keytruda的组合优于目前最好的Opdivo+Yervoy组合。

但同时可以看到，IDO抑制剂/PD-1组合在三阴性乳腺癌、卵巢癌等癌症中的表现欠佳。

SOC：

StandardofCare（标准疗法）

综合来看，PD-1/IDO组合显示出相对良好的应用前景，临床开发热度持续高涨。

随着Epacadostat与Keytruda/Opdivo联合用药一系列临床试验的推进，PD-1/IDO有望成为“明星”组合。

（2）信号转导类：

BRAF靶点开发相对成功

胞内信号传递通路可以作为癌症治疗的靶点，涉及到I-O的主要是激酶类抑制剂，包括BRAF、PI3Kγ等。

这里重点介绍BRAF靶点。

BRAF是一种癌基因，编码一种丝/苏氨酸特异性激酶，是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中重要的转导因子。

BRAF如果发生V600E突变，会始终处于激活状态，增强IL-1表达，增强免疫抑制性的TAF和MDSC的功能，最终导致肿瘤细胞增殖和分裂。

目前，FDA共批准4种BRAF小分子抑制剂药物上市：

Sorafenib（索拉非尼）、Vemurafenib（威罗菲尼）、Regorafenib（瑞戈非尼）、Dabrafenib（达拉菲尼）。

其中威罗菲尼和达拉菲尼是特异性的BRAF靶向抑制剂。

BRAF在不同癌症中突变发生概率差异较大：

黑色素瘤中突变概率可达到60%，甲状腺癌中突变概率约为50%，而在结直肠癌和肺癌中突变概率分别约只有10%和1-3%。

结直肠癌方面，靶向药物较少，并且发生BRAF突变时，靶向治疗效果不佳；

未来的发展方向是BRAF靶向药与PI3K、MEK或EGFR抑制剂联合用药。

NSCLC方面，BRAFV600E突变患者在BRAF单药抑制或者联合治疗中效果较为显著。

17年6月，FDA批准Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib，曲美替尼）联合用药治疗BRAFV600E突变NSCLC患者，这是首个针对该突变位点的NSCLC靶向疗法。

另外，三阴性乳腺癌或许是BRAF下一个突破的治疗领域。

FoundationMedicine最新的研究发现乳腺癌中存在约1.2%的BRAF突变，其中三阴性乳腺癌占比高达55%，目前这类癌症的治疗手段非常欠缺。

（3）COX2/PGE2及其他：

多个已上市药物重新开发肿瘤适应症

除以上讨论的酶抑制剂类和信号转导类，I-O中常见的小分子药物靶点还包括COX2及其代谢产物PGE2、Toll样受体（Toll-LikeReceptors，TLRs）、Chemokines（趋化因子）等。

目前，I-O相关已上市药物包括TLR7/8激动剂Imiquimod，CXCR4拮抗剂Plerixafor等，COX2抑制剂Celecoxib也有一些临床试验在开展。

3、过继细胞疗法（ACT）：

首款CAR-T疗法上市，血液瘤治疗潜力大

过继细胞疗法（AdoptiveCellTransfer，ACT）是I-O领域的近年来的又一重要突破。

目前，比较成功的ACT是CAR-T（ChimericAntigenReceptorTcell，嵌合抗原受体T细胞）和TCR-T。

简单来说，CAR-T/TCR-T技术就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因（源于抗体叫CAR，源于T细胞受体叫TCR）通过基因工程方法改造患者的T淋巴细胞，让T细胞能够识别肿瘤细胞，成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗。

T细胞疗法在临床试验过程中进展坎坷，但从目前进展来看该疗法潜力依然很大。

目前，Juno的JCAR017，Kite的KTE-C19以及Novartis的CTL019在血液癌症治疗上的表现相当出色。

2017年8月30日，FDA正式批准NovartisCAR-T疗法Tisagenlecleucel（CTL-019）上市，用于治疗青少年急性淋巴性白血病，是首个获批上市的CAR-T疗法。

4、癌症疫苗、溶瘤病毒和BiTEs：

研究多年，尚无重大进展

癌症疫苗（CancerVaccines，CV）的开发是基于T细胞对肿瘤的识别和攻击是依赖于肿瘤相关抗原。

根据呈递肿瘤抗原的方法不同，CV可被分为DC细胞疫苗、全肿瘤细胞疫苗、DNA/RNA类疫苗、蛋白/多肽类疫苗、病毒类疫苗。

就目前来说，CV临床试验进展并不是太成功，但是仍然有大量临床试验在进行中。

溶瘤病毒（OncolyticViruses，OVs）则是通过基因工程方法改造病毒，让其特异性的感染和杀死肿瘤细胞。

BiTEs（BispecificT-CellEngagers）是一种双特异性抗体，同时识别结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表面的相关抗原，形成免疫突触，引发后续免疫反应杀灭肿瘤细胞。

目前，已上市的BiTEs仅有Amgen公司的Blinatumomab（Blincyto），用于费城染色体阴性的复发性或难治性的急性淋巴细胞白血病。

二、I-O治疗的重要思路:

联合用药（Combination）

目前，肿瘤免疫治疗的一个重要思路是联合治疗。

从已登记的临床试验情况来看，I-O的联合治疗多数是PD-（L）1单抗与另外一种疗法进行组合。

截至17年5月，与PD-（L）1疗法有关的组合疗法研发项目高达765项。

1、肺癌和黑色素瘤是I-O联合用药首选适应症

从适应症分布来看，肺癌和黑色素瘤是I-O联合用药临床试验最多的两个细分领域。

主要原因在于黑色素瘤是I-O疗法最为成功的癌症种类，但是仍然需要一些新的药物来治疗弱应答的患者；

而肺癌是最具有市场潜力的肿瘤治疗细分领域，虽然Keytruda在争取肺癌一线治疗药物地位的竞争中领先，但该领域对其它I-O类药物仍然具有很强的吸引力。

除肺癌和黑色素瘤以外，其他多个癌种也同样是I-O联合用药的常见目标，包括泌尿-妇科肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌等等。

2、Keytruda和Opdivo都有丰富的组合疗法在研项目

Keytruda近两年新增了大量的肿瘤免疫疗法组合试验，由15年的70项增加到17年268项，增幅超过了所有的其他PD-（L）1单抗。

其中，与常规化疗药物的组合项目是90个，与小分子靶向药物组合项目是88个。

Opdivo最新的组合疗法在研项目有242项，由于BMS拥有另一款I-O药物Yervoy（ipilimumab），所以这两款药物的组合研究项目多达75项。

新上市的Tecentriq（atezolizumab）、Bavencio（avelumab）等PD-（L）1药物同样参与了多项组合疗法的试验。

3、PD-（L）1联合用药：

组合对象以I-O/其它单抗为主、也涉及靶向药、常规化疗药物和放疗

（1）与单抗或其它I-O药物联合最为常见

从肿瘤治疗机理来看，如果能够同时抑制多个免疫检查点，就有可能避免肿瘤对特定信号通路产生的耐药性。

目前来看，I-O/I-O组合是最被接受的组合。

跨国药企在选择联合用药对象时主要考虑其自身已上市药物、合作协议和研发管线，根据自身优势做出相应选择。

PD-（L）1组合疗法临床试验最常见的组合是I-O/I-O和I-O/MAbs，主要原因在于BMS和Astrazeneca都同时拥有CTLA-4抑制剂药物和PD-（L）1药物，Merck和Roche自身的研发管线中含有多个免疫相关的单抗药物。

如前文所述，BMS同时拥有Opdivo（PD-1）和Yervoy（CTLA-4）两种肿瘤免疫治疗药物，并且两种药物的组合存在一定合理性（作用于T细胞上不同分子）。

所以，BMS针对这两种药物的组合进行了多达75项的大量临床研究，其中黑色素瘤和肺癌共有38项。

除去PD-1/CTLA-4组合，Opdivo还基于自身研发管线进行了其他组合，比较受关注的是LAG3、CD137、Ox40和IDO。

另外，BMS还尝试将Opdivo与其他公司的Adcetris，Cyramza和ABBV-085等等进行I-O/I-O组合。

其他PD-（L）1药物（如Keytruda、Imfinzi）也同样进行了大量的I-O/I-O组合临床试验，只有Bavencio可能由于获批时间太短，尚未有很多此类组合疗法出现。

另外，还有处于研发早期的PD-1和PD-L1组合（Novartis的PDR001/FAZ053、Astrazeneca的MEDI0680/Imfinzi），是否有协同作用尚不明确。

（2）PD-（L）1+小分子药物：

越来越受到关注

从治疗机理上看，I-O/I-O组合得到更广泛认可，但部分I-O和小分子药物（smallmolecules，SM）的组合也有其特定的效果。

I-O/SM组合产生协同效应的原理是在小分子药物的作用下，肿瘤免疫原性会增强，使得I-O药物更能够发挥效应。

PD-（L）1药物与小分子药物组合可能会提高治疗应答率。

PD-（L）1药物单药用于二线治疗效果可能不错，但如果谋求一线治疗地位，那么药物组合可能是非常重要的。

与PD-（L）1药物组合最多的小分子药物是Abbive/Johnson&

Johnson的BTK抑制剂Imbruvica（Ibrutinib，依鲁替尼）；

Astrazeneca的BTK抑制剂acalabrutinib也同样有较多的组合研究。

除去BTK抑制剂，TKI（tyrosinekinaseinhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）和HDAC（Histonedeacetylases，组蛋白去乙酰化酶）抑制剂也是比较常见的组合对象。

TKI作为小分子单药治疗的热点，在I-O/SM的组合治疗数量同样很多，与PD-（L）1组合的靶点包括ERK，JaK和PI3K等等；

HDAC是组蛋白去乙酰化酶，其抑制剂通过修饰表观遗传产生作用，联用可增强PD-（L）1免疫治疗效果。

（3）PD-（L）1+传统放化疗：

不容忽视

一般来说，传统放疗（Radiotherapy）和化疗（Chemotherapy）被认为对免疫系统有一定的抑制性，而I-O药物又是靶向作用于免疫检查点，所以相对来说I-O/Chemo（Radio）的组合不及I-O/I-O组合。

但是，从现