SHB1000型三维运动混合机清洁验证方案Word下载.docx
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4、验证适用范围
本验证方案适用于青霉素类口服固体制剂车间SHB-1000三维运动混合机清洗的验证。
5、风险评价
评估方法
进行风险评估所用的方法遵循FMEA技术（失效模式与影响分析），其中FMEA技术包括以下几点。
5.1.1风险确认：
可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
5.1.2风险判定：
包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可探测性上。
5.1.3判定标准：
根据医药生产的特点和便于确切的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为五级。
5.1.3.1严重程度的评定等级表（S）
严重程度（S）的评定等级表（表一）
等级
分值
严重程度
低
1
由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但对产品质量影响不明显，可以忽略。
中
2
由于清洁不彻底导致发生轻微污染及交叉污染，但可能使产品质量受到一定影响，导致患者由于成品质量缺陷或药品不良反应以及副作用而感到不满意。
高
3
由于清洁不彻底导致发生严重污染及交叉污染，影响药品质量问题而使患者健康受到损害，甚至可能导致死亡。
5.1.3.2发生的可能性的评定等级表（P）
发生的可能性的评定等级表（P）（表二）
发生的可能性
发生可能性极低，如：
标准设备进行的自动化操作失败。
偶尔发生，如：
简单手工操作中因习惯造成的人为失误。
极易发生，如：
复杂手工操作中的人为失误。
5.1.3.3可探测性的评定等级表（D）
可探测性的评定等级表（D）（表三）
潜在的缺陷在抵达下一个过程前肯定可以被发现或被防止
潜在缺陷在抵达下一个过程前可能由过程控制发现或防止
潜在缺陷在抵达下一个过程前被发现的可能性非常小
5.1.3.4风险优先数量等级判定
RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施。
RPN=Severity（严重程度）×
Possibility（发生的可能性）×
Detection（可探测性）
RPN（max）=27，RPN（中）=8；
根据R值及出现的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改进；
8≤RPN≤12时为中风险，可在一定时期内采取CAPA；
＞12时为高风险。
风险优先数量等级评定表（表四）
测量范围
RPN：
风险优先数量等级判定
严重性×
发生的可能性×
可探测性
＜8
8≤RPN≤12
>
12
风险评估表
对影响清洁验证效果的工艺参数FMEA分析评估见下表。
清洁和清洁验证风险评估表
序号
项目
潜在的失效模式
可能导致的后果
P
S
D
RPN值
风险等级
现有的控制措施
人员
操作人员未经培训或培训不到位。
清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
6
加强操作人员的培训和考核，实行现场监督检查。
操作人员不按SOP清洁。
取样人员不按SOP取样。
验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
检验人员不按SOP检验。
设备
设备选型不合适，结构复杂，死角多。
不易清洁、清洁效果达不到要求，造成污染或交叉污染。
前期介入了设备选型工作，做好设备与确认。
接触辅料的设备表面不光滑，有吸附性，材质不符合要求。
物料
活性成分难清洁。
残留超标，微生物污染。
无
辅料难清洁
清洁剂选用不合适
1、清洁效果差，不能有效清洁，残留超标。
2、清洁剂残留超标；
3、清洁剂残留无法检测。
9
清洁SOP中规定了用工艺用水做清洁剂。
消毒剂选用不合适
不能有效消毒，导致残留物超标。
18
消毒剂残留超标。
SOP中规定直接接触药品使用易挥发无残留的75%乙醇作为消毒剂。
消毒剂残留无法检测。
4
方法与
标准
设备使用后待清洁时间太长。
清洁难度增加，微生物污染。
设备使用后当班必须立即清洁完毕。
设备清洁后存放时间太长。
二次污染，微生物超标。
清洁后在规定时间内使用，超出清洁有效期的则重新清洁。
清洁部件拆卸不规范。
不能确保清洁效果
SOP中规定设备清洁时的拆卸要求。
消毒方法不合适
SOP中规定不接触药品的设备表面用消毒后再用纯化水擦拭。
清洁合格标准制定不合适。
物料残留超标。
制定合理的清洁合格标准。
微生物限度超标。
设备清洁后未干燥
SOP中规定设备清洁后，用洁净压缩空气吹干。
清洁工具选择不合适
1、不能有效清洁；
2、不符合GMP要求，造成二次污染。
1、根据设备的结构特点选择适宜的清洁工具；
2、使用材质符合GMP要求，清洁干净的清洁工具。
未选择最难清洁的部位取样。
从最难清洁的地方取样检测。
取样方法未经验证。
供试品未能代表取样部位所有残留物，验证结果不能真实反映按清洁SOP执行后的清洁效果。
27
验证现行的取样方法。
残留物检验方法及合格标准不合理。
目测无残留，但实际设备表面仍然有一定残留物。
8
设计合理的检测方法，制定合理的合格标准。
微生物检验方法不合理。
检验结果合格，但实际残留超标；
或非人为因素造成的检验结果不合格，而实际合格。
设计合理的微生物检验方法。
5
环境
空调、空压、纯化水系统未经验证，日常监控不到位。
空气洁净度不合格，微生物污染。
1、对空调、空压、纯化水系统已经验证合格；
2、加强对以上系统的日常监控。
6、验证前确认
目的：
提供合法文件来证明三维运动混合机是在可靠的前提下进行的，排除其他影响因素对三维运动混合机验证的影响，从而保证本验证的可靠性。
相关文件的确认
列出本设备验证涉及的所有相关文件（设备相关操作、维护保养、清洁的标准操作规程），核对是否是现行批准的文件或已制定草案，并已正确签发。
见下表：
文件名称
文件编号
检查人
复核人
SHB-1000三维运动混合机清洁、消毒标准操作规程
清洁工具的使用和清洁消毒操作规程
清洁剂配制、贮存、发放操作规程
SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案
设备清洁擦拭取样回收率验证方案
人员培训的确认
列出参加生产本次验证的所有人员的名单，查阅培训、考核及岗位授权档案等情况，确认本次验证的人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。
培训考核确认表
组织部门
授课人签名
培训时间
培训地点
培训方式
培训内容
GMP及药品管理法、安全防护规程、微生物基础知识及微生物防染的防范、所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程、进出无菌生产区更衣操作、*****小容量注射剂生产过程质量控制规程、各岗位标准操作规程、*****小容量注射剂工艺验证方案等
考核时间
考核地点
考核方式
培训考核参加人员
部门
培训考核结果
备注
合格□不合格□
评价人：
日期：
主要检测仪器确认
列出本次验证所需的检测仪器，检查这些仪器是否已按要求经过校验或检定。
结果见下表：
仪器仪表名称
规格型号
安装位置
校验情况
生化培养箱
质检中心
霉菌培养箱
高效液相色谱仪
评定结论：
检查人/日期复核人/日期
7、清洁剂的确认方案
清洁剂的选择以无毒、无害、无残留、对设备无影响等为标准，一般应选用纯化水、乙醇或成分单一、易测的清洁剂做为最初洗和终洗用清洁剂，本设备为生产阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂时使用，由于阿莫西林在水中溶解度较小，在碱液中易溶解，参考文献，故选用%NaOH溶液作为中间洗剂用清洁剂。
8、取样部位确定
取样部位确定的原则
8.1.1设备表面必须与原料药或辅料直接接触；
8.1.2接触时间包含整个工序的生产周期；
8.1.3不易清洗的部位；
确定取样部位
根据SHB-1000三维运动混合机的特点，确定料筒内壁、出料口是清洁取样的部位。
9、残留物限度中的目标物选择
清洁难易程度，即已知的清洁问题，因为物料粘性、溶解度、颜色等方面不同，表现为不同的难易程度；
溶解性，API在清洗溶剂中的溶解性大小；
颜色和味道，一般深色物料及带味道物料较浅色无味物料难于清洁；
适当考虑生产量，即生产频次和清洁次数等。
对以上前三个标准分别打分，分值分别为1分-3分，三个标准的的分相乘获得的最大数值的产品即为要验证目标物。
溶解性、清洁难易程度及颜色和味道的分值标准
溶解度
清洁难易程度
颜色和味道
1分
极易溶解
易清洁
2分
易溶
较难清洁
较浅
3分
溶解
难清洁
较深
产品组分、物理性状及分值评定
品名
成分组成
水中溶解度
颜色味道
分值评定
颜色
味道
溶解度×
颜色味道×
阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂
阿莫西林
微溶
白色或类白色结晶性粉末
微苦
3×
2×
克拉维酸钾
白色或微黄色结晶性粉末
微臭
1×
蔗糖
白色的结晶性颗粒或粉末
无臭，味微甜
羟丙甲纤维素
白色的粉末
无嗅无味
苹果香精
溶于水%）
淡黄色易挥发透明液体
呈苹果香味
综上所述，选择阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂中的阿莫西林作为残留物限度检测的目标物。
10、清洁方法及折装顺序预定方案
设备外表面
用纯化水擦拭，然后用%NaOH溶液擦洗，再用纯化水擦洗除去残留NaOH。
设备内表面
在混合机内加入100-200L的纯化水，打开混合机运行10分钟，将纯化水排出，然后加入5L%NaOH溶液，打开混合机，运行10分钟后排出，再用纯化水100L冲洗，冲洗两次，每次10分钟。
折装顺序
生产结束后，将上料口密封盖折下，按设备内表面清洗方法进行清洗，更换上清洗用密封盖，启动清洗程序对设备进行清洗。
11、验证项目及批次
按上述清洁方法清洁后，采用目测、棉签擦拭法、最终淋洗水法进行外现检查、活性残留限度、微生物限度、清洁剂残留及酸碱度的检测，连续3批次验证确认。
外观检查
11.1.1取样：
清洁结束后，在确定清洁后取样部位用洁净白绸布擦拭取样。
11.1.2检验方法：
目视检查法
11.1.3可接受标准：
目视检查SHB-1000三维运动混合机料筒内壁、出料口及各零部件内外表面可视部分均应表面光洁无残留物，无污迹；
用洁净白绸布擦拭后无污迹。
11.1.4设备清洁验证外观检查情况见下表：
批号
取样部位
检验方法
检测时间
可接受标准：
目视检查机体及各零部件内外表面可视部分均应无残留，无污迹；
用洁净白丝光抹布擦拭后无污迹。
检测结果
料筒内壁
目视
出料口
结论：
检测人：
复核人：
微生物限度检测
11.2.1取样：
①取样工具及溶剂：
无菌药签、镊子、无菌取样瓶；
无菌生理盐水、注射用水。
②用灭菌棉签蘸少许无菌生理盐水擦拭出料口，先纵向移动，翻转棉签后横向移动，可采用之字形迂回擦拭（见图1），擦拭面积为100cm2（25cm2/棉签），将擦拭后的棉签放入100ml无菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。
图1：
擦拭取样示意图
③另取未取样的棉签为空白对照。
11.2.2检验方法：
菌落计数法
11.2.3可接受标准：
≤50CFU/25cm2
11.2.4设备清洁验证微生物限度检测情况见下表：
取样
部位
方法
微生物限度检查
棉签
取样法
活性物质残留检测
11.3.1取样：
取样方法为棉签擦拭取样（同微生物检测中的取样方法）。
11.3.2最低日治疗剂量的1/1000（安全系数）残留限度计算
产品名称
活性成分
活性成分含量
最小日剂量MTD
最大日剂量MDD
批量
阿莫西林克拉维酸甲干混悬剂
%
250mg
500mg
200㎏
托西酸舒他西林胶囊
托西酸舒他西林
mg
㎏
清洗前产品阿莫西林克拉维酸钾，清洗后产品托西酸舒他西林.
清洗后产品阿莫西林残留限度计算如下：
L1/1000=MTDa/1000×
Nb/MDDb×
Sb
=
=mg
每个棉签的残留限度=L1/1000×
100/Sa+b
=
=μg/100cm2
MTDa清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分
Nb清洗后产品的批量
MDDb清洗后产品最大每日给药剂量中的活性成分
Sb清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）
Sa+b产品之间共用面积为10000cm2
11.3.3活性浓度限度以10×
10-6（10ppm）计算
下批产品的生产批量B为50kg
安全因子F=10
每批残留总量=B×
10×
10-6=50kg×
10-6=500mg
表面残留物限度L=每批残留总量/Sa+b
=500mg/10000
=cm2
=5mg/100cm2
表面残留限L=5mg/100cm2/10=500μg/100cm2
11.3.4经计算最低日治疗剂量的1/1000＞浓度限度计算10×
10-6，应采用浓度限度计算，即在100cm2取样面积内，棉签擦拭后检验出阿莫西林残留量小于500μg，则可认为按三维运动混合机清洁消毒操作规程操作达到设备的清洗要求。
11.3.5检验方法验证
根据《中国药典》2010版401页，参照高效液相色谱法（附录VD）阿莫西林含量测定法测定。
11.3.6活性物质残留检测情况见下表
取样方法
≤µ
g/cm2
棉签取样法
清洁剂（%NaOH溶液）残留量检测
11.4.1取样方法：
最终淋洗水取样法
11.4.2检测方法及标准：
取最终淋洗水适量，依《中国药典》2010版二部纯化水标准为依据。
11.4.3检测项目：
酸碱度、电导率
11.4.4检测结果见下表：
清洁剂残留检测
《中国药典》2010版二部纯化水标准
酸碱度
电导率
林洗水
12、偏差处理
记录在整个方案执行过程中所发生的偏差。
方法：
12.2.1记录每个测试项中发生的偏差，编制偏差报告表。
12.2.2制定偏差纠正措施及结果
12.2.3处理结果应达到预期效果，并经过批准。
可接受标准
每个测试项中发生的偏差都得到了处理，并经过批准。
数据收集及附件：
验证阶段偏差调查报告
编号：
...........偏差编号：
方案名称：
方案编号：
发生日期：
方案要求：
偏差的描述：
影响评估：
偏差原因
纠正措施：
预防措施：
结论：
公司意见：
批准人/日期：
相关公司意见：
QA意见：
批准人/日期：
13、验证评价与结论
验证结果分析
对本次验证的结果进行统计分析。
评价人:
年月日
验证存在问题及建议
将本次验证中存在的问题进行总结和分析，提出合理化的改进行建议。
验证结论
对本次验证得出的结论。
14、再验证周期
正常生产情况下每两年进行再验证，有效期至年月日。
发生重大变更或严重偏差，应及时采取措施并进行验证；
验证状态出现较大偏移或出现不良趋势时，应组织分析，采取措施，需要时进行验证。
15、验证合格证书
16、附件
升级会员 